肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，除传统手术、化疗、放疗等治疗手段外，核素内照射治疗作为肿瘤治疗的新策略备受关注。
靶向α核素治疗是将发射α粒子的放射性药物选择性地传送到癌细胞和肿瘤微环境，以控制肿瘤并同时最大程度地降低毒性。近年来在肿瘤中的应用显示出了极大的潜力，尤其是在全身广泛分布的微小肿瘤灶具有较好的治疗潜力。
225Ac是具有优良的核物理特性的α治疗核素，与正电子核素68Ga匹配，标记同一靶向分子探针，实现核药诊疗一体化。
国际上已经报道多种225Ac 标记放射性药物临床转化研究，对多种临床难治性疾病发挥着独特优势。225Ac-DOTATATE用于治疗转移性神经内分泌肿瘤，225Ac-PSMA 617用于治疗转移性前列腺癌。
我国患者为了寻求有效的核医学治疗，到国外进行177Lu与225Ac放射性药物治疗，2020年新冠疫情发生后，出国诊疗面临困难。
为了我国病人的康复，面向人民生命健康，经过长时间攻关，多学科数十人的共同努力，克服疫情影响。体现核医学人的责任与担当，西南医科大学附属医院于2021年7月7日完成了我国首例225Ac治疗。2021年9月开展了国际首例转移性嗜铬细胞瘤225Ac-DOTATATE治疗，取得了理想疗效，2022年4月欧洲核医学与分子影像杂志发表了该病例。
锕(Ac)作为第89号元素，是1899年由法国化学家安德烈·路易斯·德比尔恩在沥青残渣中首次发现;1902年德国化学家弗里德里希·吉塞尔也独立发现了Ac元素，并确定了Ac的化学性质。到目前为止，人们已经发现或人工合成了32种Ac的同位素，其中就包括可用于靶向α核素治疗(TAT)的225Ac。
生产225Ac主要有两种途径：一是从229Th中提取获得，二是通过加速器制备。
从229Th生产用于临床的225Ac，仅能从美国橡树岭国家实验室(ORNL)、德国的欧盟核安全与保障联合研究中心(JRC)及俄罗斯的物理和动力工程研究所(IPPE)获得。年产量仅63 GBq(1.7 Ci)，完全不能满足全球范围的广泛治疗应用和核医学研究。
加速器生产225Ac的方法，包括用中子、质子、氘核或γ射线辐照226Ra靶，以及用高能质子辐照232Th靶和天然铀靶。美国能源部通过国家同位素项目，建立了布鲁海文(BNL)、洛斯阿拉莫斯(LANL)和橡树岭国家实验室(ORNL)联合研发团队，可分别在BNL和LANL的加速器上辐照232Th靶，然后由ORNL专门负责225Ac产品的分离与装配。预期每批次225Ac产量能够达到1.85~3.70 GBq(50~100 mCi)，并于2020年1月份在美国FDA进行了备案。
1993年，Geerling等人就提出了将核素213Bi用于225Ac的靶向α核素治疗的概念。在此后的20年里，人们进行了广泛的研究，包括开发出生产225Ac和213Bi的方法，并进行了大量的临床前研究和几项临床研究。早期的开创性临床工作集中于治疗白血病、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤、脑肿瘤、神经内分泌肿瘤等的治疗。表1展示了目前全球225Ac标记的放射性药物的临床转化情况。
表1. 225Ac标记的放射性药物的临床转化简表
2013年，也就是Geerling等人最初工作20年后， 225Ac-PSMA-617首次在欧盟核安全与保障联合研究中心卡尔斯鲁厄进行了研究，并由Kratochwil等人在2016年首次报道。Kratochwil等人的研究结果显示225Ac-PSMA-617 治疗 mCRPC的缓解率较高，明显改善了病人的生活质量，未见相关的血液毒性反应。2019年，Sathekge 等人采用225Ac-PSMA-617 治疗了17例晚期前列腺癌病人，治疗后有 14例的PSA下降≥90%，15 例 68Ca-PSMA PET/CT 显示病灶对示踪剂的摄取下降>50%，其中 11 例病人在经过2或3个疗程后所有病灶均完全消退，未见严重不良反应，效果显著。
2015年，Kratochwil 等人的开展225Ac-DOTATOC治疗神经内分泌肿瘤患者的研究结果表明，在 39 名患者中，2个月内分别给予18.5 MBq 的药物，累积剂量为75 MBq时是安全的。2020年，Ballal等人研究了已使用177Lu-DOTATATE 治疗后病情稳定或进展的32名患者，再用225Ac-DOTATATE治疗的情況，结果发现其中15例患者部分缓解，9例患者疾病稳定，中位随访8个月未发现疾病进展或死亡。
2021年，在一项剂量递增试验中，21名复发或转化为4级胶质母细胞瘤的患者接受每周期10、20或30 MBq的225Ac-DOTA- Substance P治疗，间隔周期2个月，1-6个疗程，结果证明该治疗是安全且耐受良好的。
解决患者的痛苦是我们的奋斗目标，在国际上68Ga、177Lu与225Ac多年成功诊疗基础上(正电子显像结果指导β核素或α核素治疗，核素诊疗一体化)，西南医科大学附属医院组织专家团队，多学科长期密切合作，汇聚核医学医技护药人才，联合攻关，克服困难，经过医院伦理批准。核医学新型诊疗一体化放射性药物的开展，得到四川省、泸州市、西南医科大学及西南医科大学附属医院的大力支持。
2017年四川省人民政府批准建设“核医学与分子影像四川省重点实验室”。 西南医科大学附属医院2018年西南地区率先开展68Ga显像，2019年西部地区率先开展177Lu诊疗一体化， 2021年7月国内率先开展225Ac诊疗一体化，2021年9月国际上开展首例225Ac-DOTATATE治疗转移性嗜铬细胞瘤(因为有68Ga-DOTATATE显像的高摄取结果，指导α核素治疗的开展，即嗜铬细胞瘤诊疗一体化)。
(一)漫长进口之路
225Ac供应在国际非常紧张，国内没有生产225Ac的单位，通过各种审批环节，经过几天的海外与国内运输，首次进口0.4mCi的225Ac。
办理手续与提供专业人员资质：2020年办理增加225Ac放射源各种手续。2021年5月提出申请，订购德国ITG公司225Ac。向ITG公司提供标记人员资质(学历、专业、标记经历等证明材料)以及实验室已有放射性标记与质控相关设备情况，评估使用单位是否具备进行放射性标记及质控的能力。对方评估同意订购。
国内外长途运输：2021年7月4日德国发货，7月5日凌晨225Ac核素落地北京，7月6日飞抵重庆，当日专车送达泸州。7月7日早上专车从泸州送达成都纽瑞特公司进行标记。
(二)执着标记之路
225Ac标记与质量控制难度大，国外专家培训，国内没有类似经验，克服疫情影响(当时成都还有高风险地区)。西南医科大学附属医院10多个放药专业人员，积累了多年的68Ga、177Lu标记经验，借用国内放射性药物企业，完成了国内第一次225Ac标记PSMA。
线上培训与冷实验操作培训：2021年西南医科大学附属医院的标记人员和德方进行视频通话，在线进行标记流程冷实验操作培训。
线上指导标记，取得225Ac标记培训合格证书，独立完成标记：2021年利用成都纽瑞特公司净化手套箱、能谱仪等设备，德方专家视频在线指导标记培训，进行了热反应标记小试(0.02mCi 225Ac)，并完成进行产品标记率的检测。确定反应标记率98.4%。相关3名标记人员获得Ac-225标记PSMA-617及相关DOTA-多肽类药物培训合格证书。
西南医科大学附属医院放药人员多次标记成功225Ac-PSMA-617与225Ac-DOTATATE。标记率达98.8%。
首次225Ac标记，药物组冯悦开车，与药物组王力、刘楠、赵岩4人到成都钮瑞特进行首次成功标记。
创造条件，建成国内核医学科首个“阿尔法核素标记与质控室”：为了减少成都泸州往返225Ac标记，占用较长时间，疫情等因素的影响。西南医科大学附属医院立即改建225Ac标记专用房间，紧急采购相应净化手套箱与质控设备，2021年12月具备独立标记与质控能力，建立了国内第一家标准化225Ac标记的放射性药物室，率先开展225Ac标记研究与临床转化。先后开展了225Ac标记DOTATATE、PSMA、FAPI、TBM等多种放药研究，促进我国225Ac的发展。TBM是西南医科大学附属医院创新放药前体， 68Ga、177Lu或225Ac标记后，精准靶向骨转移瘤诊断与治疗。
(三)曲折治疗之路
1. 2019年两次去印度225Ac-PSMA治疗
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者经多种疗法治疗，PSA持续升高，于2019年9月和11月到印度行225Ac-PSMA治疗，治疗后PSA下降。
周某，男，84岁。2014年5月患者因“胸闷、背痛”就诊，完善胸腹部CT、MRI及前列腺穿刺活检等相关检查后确诊为“前列腺癌伴骨转移”。Gleason评分：4+4=8，PSA>100ng/mL。2014年5月底行“睾丸切除术”，术后给予“比卡鲁胺片”治疗1年，期间规律复查影像学及PSA指标，PSA降至<0.3ng/mL。随后在北京、上海和成都多家医院经过放疗、化疗等多种治疗。2019年病情持续进展。
2019年9月至11月到印度行两次225Ac核素治疗，治疗后复查PSA降低，影像学提示部分缓解。
2. 新冠疫情不能出国治疗病情加重
2020年因疫情原因不能继续去印度行核素治疗。2020年、2021年不能出国治疗，经过阿比特龙片、恩扎鲁胺、奥拉帕利等治疗，PSA持续升高。急寻国内225Ac-PSMA治疗，缓解病情。患者及家属通过多方途径，希望国内开展225Ac治疗，在国内能够得到治疗。
3. 急寻国内225Ac-PSMA治疗mCRPC
为了病人的健康，想病人之所想急病人之所急，克服困难，团队协作，医院大力支持，在多个学科的协作下，核医学科医技护药密切配合，经过数十人的共同努力，成功开展了国内首例225Ac-PSMA治疗。
2021年6月23日到西南医科大学附属医院门诊行68Ga-PSMA PET/CT提示前列腺癌伴多发转移(骨、肺、胸膜、淋巴结转移)，PSMA表达增高。
2021年7月6日患者到西南医科大学附属医院住院，拟行225Ac治疗。入院后完善相关检查：血常规，WBS：3.74×109/L，HGB：93g/L，PLT：157×109/L;白蛋白：37.2g/L，GFR：56.4mL/min，余肝肾功能正常;PSA：601.326ng/mL;TSTO：2.09ng/dL;心电图提示房颤;肾动态显像示双肾滤过功能中度降低，排泄通畅。治疗前核医学科、泌尿外科、肿瘤科等科室专家对于该病例进行MDT讨论，制定诊疗计划。
2021年7月7日晚11点，标记好的225Ac-PSMA专车运到西南医科大学附属医院。给予患者静脉留置针，输注生理盐水，进行水化，同时保障静脉通路通畅在位。给予心电监护，密切观察生命体征，特别是血压的变化。使用微量注射泵推注药物，以保证225Ac匀速进入患者体内，防止出现不适。做好用药后随访等健康宣教。
225Ac-PSMA治疗后1月，患者到西南医科大学附属医院核医学复查68Ga-PSMA PET/CT提示部分病灶较前缩小、PSMA表达较前降低。血常规、肝肾功能正常未见异常。治疗后10周PSA：454.02ng/mL。
该转移性去势抵抗性前列腺癌患者，2019年印度225Ac-PSMA治疗后，PSA下降;2020年和2021年上半年，没有中断225Ac-PSMA治疗，PSA升高。2021年7月在泸州经过225Ac-PSMA后，PSA下降，取得了较好的治疗效果。
图1 国内首例225Ac-PSMA治疗MDT讨论
左图：治疗前核医学科、泌尿外科、肿瘤科等科室专家进行国内首例225Ac-PSMA治疗MDT讨论(第一排从左到右：泌尿外科谢礼波、肿瘤科韩云炜、核医学科陈跃、张春银;第一排从左到右：核医学科刘林、张瑜、王为、蔡亮、雷蕾)右图：2021年7月7日晚11点过，核医学科225Ac-PSMA治疗团队，在核医学科病房观察治疗病人的病情。(从左到右：雷蕾、张春银、陈跃、张瑜、杜涛)
(四)借鉴与创新之路
225Ac-PSMA在mCRPC发挥着重要作用、在225Ac-DOTATATE转移性神经内分泌肿瘤发挥着重要作用。西南医科大学附属医院核医学科开展了国际上成熟的治疗。同时在国际上首家开展了225Ac-DOTATATE治疗转移性嗜铬细胞瘤与多发性内分泌腺瘤，取得了理想的疗效。
下面是西南医科大学附属医院225Ac治疗转移性神经内分泌肿瘤、转移去势抵抗性前列腺癌、转移性嗜铬细胞瘤与多发性内分泌腺瘤的病例。
1. 病例一：转移性神经内分泌肿瘤225Ac-DOTATATE治疗
图2. 患者，男，73岁，确诊前列腺癌3年。图左 (a) 为225Ac-PSMA-617治疗前68Ga-PSMA 3D图，图像显示全身多发骨转移灶;图右 (b) 为3个治疗周期后68Ga-PSMA 3D图，图像显示骨转移病灶基本消失，残留灶明显缩小、显像剂摄取明显减低。
2. 病例二：转移去势抵抗性前列腺癌225Ac-PSMA治疗
图3. 患者，男，58岁，确诊胰腺神经内分泌肿瘤伴肝脏、淋巴结转移8年，曾行化疗、肝脏介入治疗、靶向治疗等，疗效欠佳。图左 (a) 为225Ac-DOTATATE治疗前68Ga-DOTATATE 3D图，图像显示肝脏、淋巴结多发转移灶;图右 (b) 为2个治疗周期后68Ga-DOTATATE 3D图，图像显示转移灶数目明显减少，残留病灶明显缩小、显像剂摄取明显减低。
3. 病例三：转移性嗜铬细胞瘤225Ac-DOTATATE治疗
图4. 患者，男，26岁，嗜铬细胞瘤术后7年、全身多发转移数月。图a-f 为225Ac-DOTATATE治疗前68Ga-DOTATATE PET/CT图像，图像显示淋巴结、肺、骨多发转移灶;图g-i为3个治疗周期后68Ga-DOTATATE PET/CT图像，图像显示病灶体积缩小、显像剂摄取减低。图m-n为患者注射0.2 mCi 225Ac-DOTATATE 1天后的SPECT图像。(该病例于2022-04发表于European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging。
4. 病例四：多发性内分泌腺瘤225Ac-DOTATATE治疗
图5. 患者，男，50岁，确诊MEN2伴全身多发转移1年。图a为225Ac-DOTATATE治疗前68Ga-DOTATATE 3D图，图像显示甲状腺、肾上腺、淋巴结、骨多个显像剂浓聚灶;图b为2个治疗周期后68Ga-DOTATATE 3D图，图像显示病灶数目明显减少、显像剂摄取显著减低。图c-d为患者注射0.2 mCi 225Ac-DOTATATE 1天后的SPECT图像。
225Ac标记的多种放射性药物对多种临床难治性疾病发挥着独特价值，225Ac对177Lu治疗效果不佳者，也能够取得较好疗效，并且血液毒性小。进口225Ac异常困难，2021年9月以后，德国ITG公司每月给每个国家或地区只能满足0.2mCi的225Ac供应，开展225Ac面临极大困难。截至2018年，全球225Ac的年产量仅为68GBq，虽然这能够进行临床前研究，但是每年仅够数百名患者(每例4～50 MBq)。
目前，国内还没有专门用于225Ac生产的高能质子加速器。2021年，北京大学基于原子能院的100 MeV 质子回旋加速器，开展了手动分离225Ac的初步研究，最终仅获得了约22.2 MBq(600 μCi)的225Ac产品。中国科学院近代物理研究所，于2020-2021年，利用兰州重离子加速器HIRFL引出的100 MeV质子辐照232Th靶，积极探索了自动化分离纯化225Ac的工艺研究。同时，由近代物理研究所主导的甘肃省同位素实验室，以及在广东省惠州市建设的先进加速器驱动系统(CiADS)，将于数年内实现能量500 MeV的强流质子束的引出，这将是国内开展辐照232Th生产225Ac的首选平台。
为了我国老百姓健康，需要加快225Ac国产化，解决更多医用同位素“卡脖子”问题，医用同位素生产实现自主可控，“中国的医用同位素及核药掌握在中国人自己手上”。提高核医学精准诊断和治疗水平，大幅度提升我国核医学行业整体技术水平、综合竞争力和创新能力，改善人民群众健康医疗条件，推动“健康中国”战略实施。
大力促进225Ac临床转化，更多企业重视225Ac放射性药物的研发，225Ac放射性药物将为许多患者带来新希望。
