2020年全球原发性肾癌(RCC)新发病例达40万例，死亡病例达18万例。根治性肾切除术(RN)或部分肾切除术(PN)是RCC的标准治疗方式，但是一部分患者因高龄、合并症或肾单位损失等原因无法行手术切除，30-70%的II-IV期RCC患者术后出现复发而导致预后不良[1]。目前对于不可手术的RCC患者，I-III期RCC可行消融或立体定向放疗控制局部进展，发生远处转移的RCC以接受系统治疗为主。
钇[90Y]树脂微球选择性内放疗(90Y-SIRT)自上市以来，主要用于治疗不可手术的肝部肿瘤。2011和2016年，有研究者在猪模型上开展90Y-SIRT治疗RCC的临床前研究，结果表明90Y-SIRT造成肿瘤局部大面积坏死或纤维化，对周围正常肾组织无放射损伤[2,3]。2022年，首个90Y-SIRT治疗不适合常规疗法的RCC患者I期研究(RESIRT)结果发布，该研究表明90Y-SIRT治疗RCC具有良好的安全性和耐受性，疾病控制率(DCR)超95%，有望为不适合常规疗法的RCC患者带来更优的治疗选择[4]。
研究设计
研究采取标准的3+3剂量递增设计，RCC患者的肿瘤吸收剂量依次为75 Gy、100 Gy、150 Gy、200 Gy和300 Gy(图1)。若前一组未出现剂量限制性毒性(DLT)，则招募下一组3名患者接受更高剂量的治疗。若肿瘤吸收剂量达300 Gy仍未出现DLT，则最后招募6名患者(“Imminent Stasis”组)注入钇[90Y]树脂微球直至反流压力升高导致无法继续输注为止。若某一组出现DLT，则剩余患者接受该组吸收剂量或更低的吸收剂量直至确认最大耐受剂量(MTD)。DLT定义为90Y-SIRT后30天内出现与90Y-SIRT相关的3级及以上不良事件(AEs)。
纳入标准：1)明确诊断的RCC;2)预期寿命>3个月;3)不适合或拒绝接受手术、消融或其他常规治疗。
排除标准：1)怀孕或哺乳期RCC患者;2)既往接受RCC放射治疗;3)肺分流吸收剂量超过20 Gy。
所有患者在90Y-SIRT后14天、30天、3个月、6个月、9个月和12个月接受随访。主要终点为90Y-SIRT后30天内的安全性和AEs，次要终点包括肿瘤缓解率(ORR，RECIST 1.1)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和生活质量(QoL)。
图1 研究流程图
研究结果
研究纳入21名患者，平均年龄75岁，男性患者占比71%。61.9%的患者肿瘤直径超过4 cm，47.6%的患者存在肾外转移。中位随访12个月，钇[90Y]树脂微球的平均给药活度为234 MBq，肾肿瘤和肺的吸收剂量分别为134 Gy和3 Gy。
安全性
各组均未出现DLT。治疗后30天内，与90Y-SIRT相关的AEs为1/2级，无严重不良事件(SAEs)发生。治疗后12个月内，发生率超过20%的AEs有乏力(38.1%)、背痛(28.6%)、呕吐(28.6%)、食欲下降(23.8%)、呼吸困难(23.8%)和外周水肿(23.8%)，其中42%可能与90Y-SIRT相关。47.6%的患者在治疗后12个月内发生SAEs，与90Y-SIRT无相关性。75 Gy组，300 Gy组和“Imminent Stasis”组各有1名，1名和3名患者死亡，死亡原因依次为肾衰竭，RCC远处转移，多器官功能障碍/肾周血肿/感染、肺充血水肿，与90Y-SIRT无相关性。
治疗后12个月，RCC患者平均肌酐清除率较基线时轻微下降，由76.1 mL/min降至66.5 mL/min(图2)。99mTc-DTPA测定的肾小球滤过率(eGFR)无明显下降，治疗后12个月eGFR为50-60 mL/min(图3)。患者血肌酐和尿素水平轻微上升，分别由103.8 umol/L升至110.6 umol/L和由7.9 mmol/L升至8.5 mmol/L。以上肾功能指标的变化均无临床意义。
图2 肌酐清除率
图3 肾小球滤过率
有效性
治疗后12个月内，肾脏最佳肿瘤缓解率分别为部分缓解(PR)9.5%，疾病稳定(SD)85.7%和疾病进展(PD)4.8%(图4)。
图4 肿瘤缓解率
中位OS未达到，12个月OS率为76.2%(图5)，12个月PFS率为52.4%(图6)。
图5 OS
图6 PFS
患者随访期间QoL评分保持相对稳定，综合QoL评分由基线时74.6升高至随访结束时75.8，QoL评分变化无统计学意义(p=0.364)。
讨论
RESIRT研究首次在人体证实了90Y-SIRT用于不适合常规疗法的RCC具有良好的安全性和耐受性。患者随访期间所有与90Y-SIRT相关的AEs均为1/2级，并且未出现具有临床意义的肾功能改变。90Y-SIRT对患者生活质量无不良影响，随访期间QoL评分保持稳定。21名患者中共有5名死亡，死亡率23.8%，但均与90Y-SIRT无相关性。
对于不可手术的RCC患者，射频消融、冷冻消融和立体定向放疗是目前常用的治疗方式。射频消融安全有效，但仅适用于直径不超过4 cm的RCC;冷冻消融治疗直径超过3-3.5 cm的RCC易增加肿瘤复发和术中并发症的风险。RESIRT研究中直径超过4 cm的患者达61.9%，90Y-SIRT对RCC肿瘤进展控制率高，疾病控制率(DCR)达95.2%，仅有1名患者在治疗后30天肿瘤直径增加25.6%，但该名患者在随访12个月后肿瘤直径较基线缩小27.9%。
RESIRT研究样本量较少，但能够为后续的临床研究提供剂量学参考，结果提示肿瘤吸收剂量达300 Gy时RCC患者仍有很好的耐受性。对于不适合常规治疗的RCC患者，90Y-SIRT可能是一种合理的治疗选择，值得进一步开展临床研究。
结语
RESIRT研究为首个90Y-SIRT治疗人体RCC的I期临床研究，通过剂量递增设计证实90Y-SIRT治疗RCC肿瘤吸收剂量达300 Gy时患者仍不会发生严重的AEs，生活质量也无显著下降。90Y-SIRT治疗RCC的DCR达95.2%，12个月OS和PFS率分别为76.2%和52.4%，疗效显著。钇[90Y]微球注射液目前在中国大陆广泛开展手术治疗肝部肿瘤患者，RESIRT研究为钇[90Y]微球注射液在肝外肿瘤的应用奠定了良好基础，后续能够进一步深入研究，优化剂量学或联合系统治疗，相信能够更加提高疗效，为更多的肿瘤患者提供生存获益。
