自适应质子治疗计划的合理性质子治疗
质子因电磁相互作用、核相互作用以及库仑散射作用具有能量沉积，介质中的能量沉积可以用Bethe Bloch公式和常被具有布拉格峰的能量沉积曲线来描述。质子的初始能量(E0)决定了其射程(R0)，两者的关系可以用指数函数表示，假定水介质，R0=0.0022E01.77。由于能量沉积具有峰值，质子治疗可以在向肿瘤递送治疗剂量的同时，使周围的健康组织，特别是远端区域组织受到更少的剂量照射。光子治疗是近年来发展起来的一种新技术，它可以调节多入口路径的强度来控制传递至肿瘤区域的治疗剂量，但接收低剂量(累积剂量)的健康组织范围始终会大于质子治疗。
质子治疗被动散射束流递送时局限于吸收器塑造剂量分布，而大多数现代质子治疗中心使用扫描束流递送系统。扫描系统使用磁铁横向扫描质子束流，以覆盖预定的治疗靶区，而在纵向深度方向，通过调节质子能量来覆盖靶区深度。质子扫描允许递送强度可调制的质子治疗(IMPT)，能够独立优化每一微束的束斑位置、能量和通量大小。上述方法可以用于多射野剂量的叠加，最终靶区剂量可达到处方剂量，这比单个射野产生均匀剂量更复杂。扫描质子系统增加的灵活性使得系统能够在治疗过程中快速变化，以适应在线自适应治疗的工作流程。
射程不确定性
虽然物理剂量沉积主要集中在布拉格峰区域，但峰值剂量位置的精度受射程不确定性的影响。物理射程不确定性来源可分为CT成像(HU到质子相对阻止本领的校准曲线)、剂量计算(核相互作用和库仑散射)、治疗递送(质子能量变化)和患者解剖(刚性或可变形的患者解剖结构变化)的不确定性。使用化学计量校准和双能CT成像可以降低CT成像的射程不确定性。同时研究人员正在开发使用质子CT，这项技术对自适应质子治疗非常重要，因为它可以直接计算质子的相对阻止本领。除了影像产生的不确定性，由患者解剖学变化和摆位产生的误差也会产生质子射程的变化。
由于患者解剖和摆位所产生的随机变化，射程不确定性的影响可能因治疗部位和治疗技术的不同而不同。虽然质子治疗是一种更精确的剂量递送技术，但患者日常的摆位或解剖结构的变化可能会影响射程范围，降低靶区的剂量或增加周围正常器官的照射剂量。摆位不确定性和不同患者群体的活动受限已经在许多研究中表明。对于不同的部位，即使不考虑呼吸或其他解剖运动，摆位的不确定性存在，可能从小于1毫米(颅骨)到数毫米不等。最近有研究分析了摆位不确定性对射程不确定性的影响，并结合头颈部患者群体的变化，头颈部在治疗过程中易受摆位和解剖变化影响。Kim等人证明头颈部患者的体重减轻和摆位不确定性对射程不确定性有同样大的影响。
其他研究对前列腺部位进行了研究，前列腺因膀胱充盈、直肠运动和患者的情况移动。考虑到前列腺在不同时间段内的运动所产生的射程不确定性取决于质子束流路径中的组织，特别是横向治疗时位于束流中的股骨头容易受影响。质子治疗肺部肿瘤的射程不确定性已经在以前的研究中进行了回顾。肿瘤组织的运动取决于肿瘤的位置和大小。靶区运动的幅度和质子束流的角度影响了射程不确定性。由于靶区组织的密度通常大于肺组织，物理射程不确定性会比其他具有更多水当量组织的部位更加剧烈。
外扩边界
考虑到质子剂量递送时的不确定性，临床上使用一定大小的外扩边界来降低由于摆位和射程不确定性带来的脱靶风险。这些外扩边界基于特定束流角度射程不确定性的总和并且也包括了局部组织密度的变化。虽然外扩的边界可以均匀，但是质子放疗中计划设计一般根据每个独立射野设置边界或将射程的边界转换成特定射野的PTV。Schuemann等人评估了不同部位组织不均匀性导致的射程不确定性。除了外扩边界的方案或建议外，有些研究也回顾了将优化束流角度作为额外度量因素减少射程不确定性和保证靶区覆盖度来减少外扩边界的方法。
随着日常或重复影像越来越多，评估传统放疗流程中基于单个CT的、将外扩边界应用到CTV上的充分性。例如，体积较大的GTV由于运动、摆位的不确定性、重量减轻或病变靶区收缩等原因，可能有不同的区域变形或日常变化。在头颈部患者中，不同的治疗靶区有不同的种类、大小和变化的方向。颈部结节治疗靶区受体重减轻和靶区退缩影响，口腔咽部靶区受鼻窦充盈影响，下颈部结节受日常肩部摆位影响，因此单个的射程边界无法满足患者局部的不确定性变化。类似地，前列腺的位置和变形在原发腺体和精囊之间也可能不同，此外还有潜在的旋转变化。有研究提出已有光子放疗“每日计划”应用患者特定不确定性模型，但是该模型尚未被用于质子放疗中。
鲁棒性优化
虽然使用外扩边界被认为是应对射程、摆位和解剖结构不确定性的最简单方法，采用鲁棒性优化也被认为是平衡靶区覆盖和避免危及器官受照剂量的一种可能的方法，尤其是应用调强质子放疗时存在的物理或生物的剂量不确定性问题。鲁棒性计划在计划优化过程中考虑了不确定性模型，最终得到的计划在所考虑的效应内有不错的剂量分布。在鲁棒性优化中所考虑的不确定性因素包括剂量计算、影像、生物效应、患者摆位、肿瘤分次内运动和束流角度的选择等等。
一般来说，鲁棒性计划会导致更小的剂量梯度，并且靶区附近有高剂量区域，会增加靶区和危及器官满足处方要求的可能性。鲁棒性计划最主要的优势是靶区覆盖度和危及器官保护之间所产生的折中方案，考虑了物理和生物的种种剂量不确定性。鲁棒性优化的假设，不确定性模型考虑了未来的不确定性组合，参考影像集充分代表了不确定性分布。先前的研究已经分析了鲁棒性计划对于治疗的充分性。
最近，两篇文献提出了几何和解剖鲁棒性优化方法来考虑重复CT的摆位变化以及合成CT的鼻窦填充问题。在上述情况下，额外的CT信息增加了优化空间的变量，同时在与简单的基于边缘的鲁棒优化相比时，额外的CT解剖信息增加了优化器对患者特定解剖变化的鲁棒性。
由于潜在场景的复杂性，治疗过程中的解剖变化有时很难在鲁棒性计划中完整考虑。比如，胃肠道内的气泡、膀胱充盈、体重减轻或子宫位置变化等等。即使通过多CT优化进行回顾性应用，鲁棒性计划也可能无法完全涵盖解剖结构的改变。不能维持计划的鲁棒性导致了分次治疗需要自适应。尽管更广泛的不确定性分布可能会增加危机器官剂量，或者包含解剖变化场景使靶区周围处于更柔和的剂量梯度来增加肿瘤控制概率(TCP)，然而，可以通过在鲁棒性规划的不确定性分布中包含更多的场景来减少自适应需求。这种危机器官剂量和肿瘤控制率之间的妥协被称为“鲁棒性的价值”。为每一个不确定性情形设计独立的计划，形成一个计划库，而不是为所有的情形产生一个鲁棒性计划。这种做法可能为上述妥协提供了一个解决方案，该方案去除了对减小剂量梯度的需求。
考虑到既往研究中观察到的患者特异性范围、摆位和解剖不确定性，鲁棒性优化仍然不足以解决它，可能增加危机器官的剂量的不确定性模型。在这些情况下，更理想的治疗方案是每日或每周的自适应性质子治疗。
自适应治疗
既然外扩边界和鲁棒性优化会增加周围正常组织的照射剂量来保证患者的肿瘤控制率，当剂量传递超过正常组织并发症概率(NTCP)限值时，临床上对于每日的剂量分析和剂量优化有着很大的需求。此外，使用日常自适应计划可以减少外扩边界或减少为患者解剖分次内变化而进行鲁棒性优化的不确定宽度。研究表明，与鲁棒性优化方法相比，使用简单的每日束斑强度重新优化可以实现更高的靶区覆盖率和更低的OARs受照剂量。
以当前技术来看，分次内变化是处理自适应质子放疗流程的最直接变化。体重减轻是导致缓慢变化的一个因素，由于质子治疗束入口区域组织的潜在减少，当固定装置与患者不相适应时，分次间射程会发生变化。在治疗过程中肿瘤发生退缩会导致额外的分次间射程变化，尤其对于肺部肿瘤，但同时对于其他部位，比如头颈部也同样显著。当肿瘤附近有危及器官，每日进行自适应质子治疗的好处会更突出。
减少外扩边界以及计划自适应已经被证明对质子治疗最具影响力，尤其是对于更易受分次间变化影响的部位，比如前列腺、头颈部和肺等。Simone等人证明对于头颈部鳞状细胞癌患者，相对于IMRT和自适应IMRT，使用自适应IMPT技术能够极大地降低正常组织受量。结合摆位的不确定性、解剖结构的变化与质子治疗肺癌的复杂性，Hoffmann等人发现非小细胞肺癌的质子治疗需要自适应技术来保持靶区的照射剂量，而光子放疗对摆位和解剖变化更具鲁棒性。
近年来MR引导的放疗研究中发现，对胰腺，前列腺和食管，分次间和分次内都有显著的位置变化，其他的部位也正在被研究中。当前，质子治疗受限于室内CT、CBCT、标记物以及骨性标记可观察的肿瘤。为了实现其他治疗位置的自适应质子治疗，现有的影像技术需要验证其有效性或者其他的影像手段。
除了分次间有较大差异的病例外，日常自适应质子治疗可能会减少在治疗过程中变化较小的部位或者具有精确的、刚性的固定部位(如脑部肿瘤)的获益。此外，除非同时使用运动管理或在线成像工具，否则在束流递送过程中较大运动影响的部位(肺、肝、胰腺)从自适应质子工作流程中获益较少。
最后，除了适形剂量分布或减少外扩边际所带来的好处外，每日自适应质子治疗将为临床医生提供更大程度的剂量处方自由度。使用每日自适应和再优化技术，传统的靶区和危及器官静态疗程剂量处方限值将变得更加灵活多样。一般来说，临床医生将面临各种机会来改变每天的肿瘤或危及器官的剂量限值。比如可能会由于危及器官并发症概率增加而限制了肿瘤的处方剂量。但是每日影像会提供一个更合适的肿瘤靶区范围，从而能够增加肿瘤的受照射剂量。同样的剂量变化也适用于危及器官。如果按照每天的图像结果进行优化，可以考虑每天的剂量限制，而不受整个初始计划的限制。
