本文的通讯作者为厦门大学附属第一医院核医学科闽南PET中心的陈皓鋆、孙龙教授，新加坡国立大学陈小元教授。厦门大学附属第一医院博士研究生逄一臻、赵亮，硕士生孟庭华为共同第一作者。
研究背景
成纤维细胞激活蛋白(Fibroblast activation protein, FAP)在多种上皮癌微环境中的肿瘤相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts, CAFs)中高表达，与肿瘤细胞的生长、侵袭、转移等密切相关。已有一系列靶向FAP的小分子抑制剂(FAPI-04和FAPI-46)被研发报告并应用于肿瘤的PET显像及核素治疗。然而，由于其相对较短的的肿瘤滞留时间，限制FAPI探针在恶性肿瘤中的核素靶向治疗效果。68Ga-FAP-2286是一种新近研发的环化多肽结构放射性分子探针。临床前研究数据显示，FAP-2286具有较FAPI小分子抑制剂更好的FAP亲和力、更高的肿瘤摄取、以及更持久的肿瘤滞留时间，在临床前荷瘤小鼠模型中表现出了较FAPI-46更强大的抗肿瘤治疗效果。因此，FAP-2286有望作为一种理想的靶向分子应用于肿瘤的核素诊疗一体化。本研究中，作者探索靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)新型环肽分子探针68Ga-FAP-2286的显像特点及在多种实体瘤中的诊断效能，并与18F-脱氧葡萄糖(FDG)及68Ga-FAPI-46 进行比较。
设计思路
前瞻性纳入2022年2月至2022年5月期间行68Ga-FAP-2286 PET/CT显像的肿瘤患者64例(经病理确诊的初诊及治疗后复发患者)。PET/CT图像由2位经验丰富的医师评估，以活检或手术病理、临床及影像随访结果为金标准。分析68Ga-FAP-2286 PET/CT显像在体内的分布特征及在多种实体瘤中的诊断效能，并与18F-FDG及68Ga-FAPI-46 PET/CT进行头对头比较。
具体的肿瘤患者信息如表1中所示：
64例肿瘤患者中(包括15种不同类型恶性肿瘤)，44例为初诊分期、20例为治疗后复发/转移患者。64例肿瘤患者中，63例同期接受18F-FDG PET/CT显像进行对照(显像时间间隔为1-7天)，19例接受68Ga-FAPI-46 PET/CT显像进行对照(显像时间间隔为1-7天)。
根据不同的检查目的，64例患者分为以下四类：(1)常规影像学发现可疑病变，通过PET/CT进行良恶性鉴别(n=2);(2)病理诊断已明确为转移性癌，通过PET/CT寻找原发灶(n=3);(3)肿瘤治疗前分期(n=39);(4)肿瘤治疗后的复发/转移监测(n=20)。每例患者的最终诊断结果通过病理活检(n=58)或影像学随访(n=6)的方式证实。
表1. 患者临床特征
数据分析
18F-FDG、68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46三种显像剂在不同肿瘤患者中的代表性PET图像如图1所示。68Ga-FAP-2286在肿瘤原发灶(median SUVmax: 11.1 vs. 6.9, P<0.001)、淋巴结转移灶(median SUVmax: 10.6 vs. 6.2, P<0.001)、骨/内脏转移灶中的摄取显著高于18F-FDG，病灶在68Ga-FAP-2286 PET/CT图像表现出较18F-FDG更高的靶/本底比。在19例接受68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT显像的肿瘤患者中，68Ga-FAP-2286在肿瘤原发灶(13.6 vs. 13.3, P=0.53)、局部复发病灶(11.2 vs. 9.6, P=0.47)、淋巴结转移(8.3 vs. 8.2, P=0.28)、肝转移(4.6 vs. 4.4, P=0.35)、腹膜转移(9.8 vs. 11.4, P=0.18)、骨转移(6.9 vs. 5.8, P=0.074)病灶中的SUVmax与68Ga-FAPI-46的SUVmax均无统计学差异。
图1. 18F-FDG、68Ga-FAP-2286和68Ga-FAPI-46 PET/CT在7例不同肿瘤类型患者中的MIP图像，箭头示肿瘤病变。
正常脏器的PET定量分析数据显示：68Ga-FAP-2286体内的分布特征与68Ga-FAPI-46相似，但68Ga-FAP-2286在心、肝、肾脏中的摄取高于68Ga-FAPI-46，在唾液腺、甲状腺、肌肉、胰腺中的摄取低于68Ga-FAPI-46(图2)。
图2 . 68Ga-FAP-2286和68Ga-FAPI-46在正常器官中的生物分布结果(n=19)。
多时间点68Ga-FAP-2286 PET/CT扫描(注射后0.5h、1h、3h)结果显示：68Ga-FAP-2286在注射后0.5h已具有较高的肿瘤摄取、图像靶/本底比较好;在3 h的延迟PET/CT显像中，大多数肿瘤病灶表现出持续增高的肿瘤摄取(图3)。
图3. 一例鼻咽癌初诊分期的66岁男性患者，在注射68Ga-FAP-2286 PET/CT后的多个时间点进行了PET/CT成像(0.5h、1h、3h)。PET/CT显像结果提示：在鼻咽癌的原发病灶和转移淋巴结中都观察到了快速且稳定的显像剂摄取，3h延迟显像中肿瘤摄取持续增高。定量分析显示，大多数病灶的SUVmax随时间持续上升。
PET/CT诊断效能研究结果显示：68Ga-FAP-2286 PET/CT中肿瘤病灶的检出率显著高于18F-FDG ，包括肿瘤原发灶(100% [46/46] vs. 80% [37/46], P=0.004)、淋巴结转移灶(98% [105/107] vs. 85% [91/107], P=0.001)、骨/内脏转移灶(95% [162/171] vs. 67%, [114/171], P<0.001)(图4)。
图4. 68Ga-FAP-2286与18F-FDG对比的代表性图像;
(A)男，47岁，肝门部胆管癌，PET/CT肿瘤分期。68Ga-FAP-2286在原发肿瘤(实线箭头)和转移颈部淋巴结(虚线箭头，通过活检证实)中显示出较高的示踪剂摄取，而18F-FDG PET/CT中未见异常摄取。
(B) 女，47岁，舌癌手术切除6个月后行PET/CT检查，提示肿瘤复发。与18F-FDG相比，68Ga-FAP-2286在舌癌复发灶中具有更高的显像剂摄取，更好的靶/本底比(实线箭头)。
(C)女，40岁，确诊胃印戒细胞癌，PET/CT肿瘤分期。在原发肿瘤中，68Ga-FAP-2286显示出较18F-FDG更高的肿瘤摄取(实线箭头)。值得注意的是，纵隔及双肺门肿大淋巴结表现为18F-FDG高摄取、但68Ga-FAP-2286低度摄取。随后EBUS支气管镜活检病理提示为炎性增生淋巴结。
64例患者中，19例患者(11例为初诊分期、8例为治疗后复发/转移患者)另接受68Ga-FAPI-46 PET/CT显像。68Ga-FAP-2286在肿瘤原发灶(13.6 vs. 13.3, P=0.53)、局部复发病灶(11.2 vs. 9.6, P=0.47)、淋巴结转移(8.3 vs. 8.2, P=0.28)、肝转移(4.6 vs. 4.4, P=0.35)、腹膜转移(9.8 vs. 11.4, P=0.18)、骨转移(6.9 vs. 5.8, P=0.074)病灶中的SUVmax与68Ga-FAPI-46 的SUVmax均无统计学差异。阳性病灶的检出率在68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT中无差异(图5)。
图5. 男，44岁，胶质母细胞瘤术后1年，MRI提示右侧额叶术区异常信号，考虑肿瘤复发可能。该患者行18F-FDG PET/CT检查，但右额叶术区未见异常高代谢病灶。随后行68Ga-FAPI-46及68Ga-FAP-2286 PET/CT显像，在右额叶术区均可见异常显像剂浓聚灶，与MRI提示异常信号范围一致。此外，68Ga-FAP-2286 PET/CT显示出较68Ga-FAPI-46更高的肿瘤摄取(SUVmax 4.2 vs. 2.7)及靶/本底比(TBR 70 vs. 45)。该患者随后行手术切除，病理证实为胶质母细胞瘤复发。
尽管68Ga-FAP-2286及68Ga-FAPI-46 PET/CT对大部分病灶的检出率相似，但在一例转移性胆管细胞癌患者中，皮下肌肉多发转移灶的68Ga-FAP-2286摄取明显高于68Ga-FAPI-46(8.1 vs. 6.0，P=0.022)，且68Ga-FAP-2286 PET/CT较68Ga-FAPI-46检测出更多数量的转移性病灶(25 vs. 16)(图6)。
图6. 一例55岁男性患者，胆管癌术后半年，行PET/CT再分期。68Ga-FAP-2286 PET/CT显示的皮下转移灶数目及显像剂摄取均高于68Ga-FAPI-46。
总结与展望
68Ga-FAP-2286 在多种实体瘤原发及转移灶中具有较高的摄取和阳性病灶检出率。与18F-FDG相比，68Ga-FAP-2286 PET/CT在部分肿瘤中显示出更清晰的肿瘤轮廓和更多的转移灶，对肿瘤的初始分期及治疗后再分期具有较高的诊断效能。68Ga-FAP-2286的肿瘤摄取及阳性病灶检出率与68Ga-FAPI-46无差异，但较68Ga-FAPI-46有更持久的肿瘤滞留时间。FAP-2286有望成为一种理想的分子探针应用于肿瘤的核素诊疗一体化。
