2022年9月20日，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科赵曜教授团队和浙江大学郭国骥教授团队合作在Cell Discovery(细胞发现)杂志(影响因子38.1)在线发表有关“单细胞转录组测序发现脊索瘤内异质性，并指导后续开展靶向pEMT的临床试验”的研究论文。

研究团队利用单细胞RNA测序技术首次在颅底脊索瘤恶性细胞中发现了一簇干细胞样细胞簇，且该细胞簇与肿瘤的放疗抵抗密切相关。同时，该研究还揭示肿瘤细胞内存在p-EMT (partial epithelial-mesenchymal transition，不完全上皮-间质转化)过程，与脊索瘤的侵袭性密切相关，可作为预后标志物和治疗新靶点。在此基础上，赵曜教授团队在华山医院开展了I期临床试验，并在3个脊索瘤病人中证实了服用p-EMT抑制剂(YL-13027)可以显著减缓肿瘤生长，保持至少6个月的无进展状态。该研究首次在单细胞层面发现了颅底脊索瘤中存在的干细胞亚群及p-EMT过程，并在实验室中验证了放疗增敏剂及p-EMT抑制剂的治疗效果，后续的临床试验则进一步证实了p-EMT抑制剂的临床效果。

颅底脊索瘤(Skull Base Chordoma, SBC)是一种罕见的源自斜坡或鞍区脊索残留组织的恶性骨肿瘤。由于肿瘤位置深，临近重要组织(脑干)、血管(颈内动脉、基底动脉)及神经(视神经、动眼神经等)，手术全切难度高，往往导致肿瘤残留，复发率极高。此外，残瘤对常规放射治疗不敏感，尚没有公认有效的药物，导致颅底脊索瘤患者往往在经历数次“手术-复发”之后将面临“无药可医”的困境。因此，针对颅底脊索瘤发病机制的研究及治疗靶点的研发亟待开展。

“虽然颅底脊索瘤是属于比较罕见的肿瘤，但是我们华山医院作为国家神经疾病医学中心，每年慕名而来的颅底脊索瘤患者还是不少的。因为这个肿瘤的极高复发率，我们看到很多的患者在经历了一次又一次的手术切除肿瘤组织之后，颅底已经‘千疮百孔’，整个脑袋就像泄了气的皮球一样，有些部位凹陷、有些部位膨出，看起来真的很惨。病情发展到后期，病人的思维和意识可能还是很正常的，但颅底已经不具备继续手术的条件，也没有其他的治疗手段可以选择，最终陷入绝望的境地。作为国家神经疾病医学中心的临床医生和科研工作者，我觉得我们有责任也有决心去攻坚克难，通过临床研究，努力实现治疗手段和治疗方式的突破，为那些几乎走投无路的患者和家属带去一丝希望。”赵曜说。

研究团队利用单细胞RNA测序技术从12例颅底脊索瘤样本(来自6名患者)中共测定90691个细胞，绘制了颅底脊索瘤单细胞转录组图谱。所有细胞被划分为10种亚型共17簇细胞，在肿瘤细胞中，研究团队通过干细胞打分，结合差异基因通路富集分析及单细胞轨迹分析技术(scVelo)，发现颅底脊索瘤中一簇干细胞样细胞簇。后续体外实验进一步探索了该干细胞簇与脊索瘤放疗抵抗的相关性，发现其中高表达的CTSL可作为颅底脊索瘤放疗增敏剂的潜在靶点。

研究团队利用非负矩阵分解(NMF)对脊索瘤肿瘤细胞进行聚类，发现脊索瘤肿瘤细胞中存在8个模块，首次明确脊索瘤中存在p-EMT(partial epithelial-mesenchymal transition)过程。后续通过体外细胞实验、裸鼠成瘤实验及187例颅底脊索瘤患者的临床数据回顾，明确了p-EMT与脊索瘤侵袭性的相关性，抑制TGF-β通路可以显著下调脊索瘤中的p-EMT过程，从而抑制脊索瘤的侵袭性。

在此基础上，赵曜教授团队在华山医院进一步开展了一项I期、单臂、开放标签的临床试验。所用药物YL-13027经体外及动物实验，能够显著抑制脊索瘤中p-EMT过程。入组的3名颅底脊索瘤患者服药后肿瘤生长均得到抑制，并且保持了至少6个月的无进展状态。

复旦大学附属华山医院的张启麟医生、韩瑞博士、黄若凡副主任医师、王镛斐主任医师、陈宏副主任医师，浙江大学费丽江博士为本研究的第一作者;国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科赵曜教授、浙江大学郭国骥教授为本研究的通讯作者。