9月底，国家药品监督管理局(NMPA)发布《关于改革完善放射性药品审评审批管理的意见(征求意见稿)》意见。为满足临床需求，鼓励放射性药品研发，结合药品监管工作实际，NMPA提出几条改革意见，进一步规范和促进医疗机构正电子类放射性药品的制备和使用等。

放射性药物也称为核药，即核医学使用的含有放射性核素，用于临床诊断或治疗的放射性核素制剂或者其标记化合物，目前广泛应用于肿瘤诊疗、心肌显像、神经退行性疾病早期发现和炎症组织显像诊断等。放射性药物能利用其所标记载体的生物学特性反映病变基因、分子、代谢及功能状态，能够更早期、更特异洞察疾病分子层面的信息，同时还可利用放射性核素的射线能量准确杀伤肿瘤，目前已成为疾病早期诊断及精准治疗的有力手段。放射性药物按用途一般分为诊断用放射性药物(包括体外放射免疫诊断药物)和治疗用放射性药物，按核素类型分为γ 核素、β 核素和α 核素标记药物。全球放射性药物分类占比 图片来源：博思数据、新三板智库放射性药物最主要的原材料为医用放射性核素，其生产方式主要有三种：反应堆、医用回旋加速器、发生器。优缺点总结如下： 根据IQ4I Research分析，2018-2020年间，各国政府、风险资本和制药公司投资了近5.5亿美元，用于开发先进疗法和增加各种同位素的市场准入。

一

诊断和治疗用放射性药物简介

诊断用放射性药物分为单光子放射性药物和正电子放射性药物，通过结合单光子断层扫描仪(SPECT)和正电子断层扫描仪(PET)，在分子水平上研究药物在活体内的功能和代谢过程，实现生理和病理过程的快速、无损和实时成像，为真正意义上的早期诊断、及时治疗提供新方法和新手段。随着SPECT、PET/PET-CT 普及，包括99Tc、18F、68Ga为代表的诊断用放射性药物研发，在近年来得到了飞速发展，被开发用于肿瘤、心脑血管疾病、肾功能、神经系统疾病诊断。其中，代表性药物包括Lilly 公司的Amyvid([18F]Florbetapir注射液)、GE 公司的Vizamyl([18F]Flutemetamol注射液)和Pirama 公司的Neuraceq([18F]Florbetaben 注射液)，获批用于评价成年人阿尔茨海默病(AD)和其他原因的认知下降。此外，GE 公司的Axumin(18F-fluciclovine)和诺华的Netspot(68Ga-dotatate)，也分别获批用于诊断前列腺癌和神经分泌瘤。 治疗用放射性药物将放射核素与载体结合，利用放射性核素适宜的射线能量和在组织中的射程，选择性集中照射病变组织而避免正常组织受损并获得预期治疗效果，被开发用于肿瘤、类风湿治疗等。由于其具有良好的市场和经济效益，近年来放射性治疗药物的研发日益受到重视。据不完全统计，国内外已上市的部分放射性治疗药物包括：来昔决南钐[153Sm]注射液、氯化锶[89Sr]注射液、氯化镭[223Ra]注射液、钇[90Y]玻璃微球注射液、钇[90Y]树脂微球注射液、钇[90Y]替伊莫单抗注射液、碘[131I]托西莫单抗注射液、碘[131I]美妥昔单抗注射液、碘[131I]化钠口服液、碘[131I]苄胍注射液和177Lu-DOTATATE注射液等。

二

我国放射性药物的发展

现行美国药典和欧洲药典中分别收录了69 种、70种放射性药品质量标准，涉及核素种类分别为22 个、19个，均以99mTc 标记药物的数量最多。我国的放射性药物制备走过了60年历史，放射性药物的生产从化工厂走向了标准化的GMP。2015 年版《中国药典》共收载放射性药品30 种，其中24 种为放射性药品制剂，6 种为非放射性配套药盒，品种与国外大致相同，涉及11 种核素，包括Tc 99m 标记药物10种， I131 和P32 各3 种;另外还有一些部(局)级颁布的标准品种约20 个左右，如铟In 113m 泮替膦酸注射液、放射性胶体金Au 198 注射液等。《中国药典》收录的放射性药品 图片来源：中国药典、新三板智库近年来，我国显像和治疗放射性药物产业发展很快，2013年至2017年复合年增长率为10.6%，2017年放射性药物市场规模达到25.06亿元， 预计2022年将达到65.12亿元。 图片来源：Frost&Sullivan，博思数据、新三板智库然而，无论在医用核素的种类还是批准上市的品种，我国与欧美发达国家相比，仍有一定的差距，其研发难点包括：(1)研发成本居高不下，研发前期资金短缺，资金供需错位;(2)人才储备有限，机制体制有待改善;(3)药物性质特殊、管控严格，行业天然壁垒难以进入;(4)政策法规不完善，缺少具体技术指导原则。诊断用放射性药物的长期毒性的数据研究与化学类普通药物无区别，造成注册申报难、成果转化慢等问题。

二

部分代表性药物介绍

(一)放射性诊断药物部分常用的放射性诊断药物 1、68Ga近年来，68Ga标记的生长抑素类似物(SSA)用于诊断和治疗已越来越广泛的用于临床。目前临床上常用68Ga标记SSA，比如68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC等，已成为NETs诊断的金标准。然而，68Ga-SSAs有几个缺点：包括半衰期相对较短(68分钟)，每次的总活性产量低，因此每次能注射的病人数有限;另外，68Ga正电子能量较高，图像质量不如18F。其中，68Ga-FAPI PET/CT显像对28种不同类型的肿瘤分级摄取，利用成纤维细胞活化蛋白在多种肿瘤相关的成纤维细胞中过度表达的原理，常用于实体性肿瘤，包括乳腺癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤和结直肠癌等诊断。据不完全统计，目前在研的68Ga标记的PET药物近百余种。 2、18F18F是临床PET显像中最为常见的放射性核素，其半衰期较长(110分钟)，可通过回旋加速器大量生产并远距离运输;另外，18F的正电子能量原低于68Ga，空间分辨率更高。18F标记的氟代胸腺嘧啶核苷(FLT)，在肝和骨髓之外的所有肿瘤病灶均可见高摄取，主要用于乳腺癌、头颈肿瘤、淋巴瘤和胶质瘤的诊断和分期，以及监测新药化疗的疗效。据不完全统计，目前获批及在研的18F标记的PET药物约200余种。其中，肿瘤细胞乏氧显像的正电子药物18F标记的硝基咪唑(18F-FMISO)，在低氧水平下能被还原而与大分子共价结合，缺点是在乏氧细胞内的摄取较低，而从正常组织内清除较慢，延迟显像时间。18F-胆碱则可用于测定磷酸化率，一般用于诊断脑肿瘤和腹、盆腔肿瘤。18F-雌激素受体可用于乳腺癌的诊断和疗效观察。18F-Annexin V能和发生凋亡的细胞结合，使发生凋亡的组织显像，可用于肿瘤疗效评价。 (二)放射性治疗药物1、153Sm钐[153Sm]趋骨性极低，与骨组织不具备自然亲和力，但其与乙二胺四亚甲基膦酸(EDTMP)螯合后可形成新的复合物，从而能获得较高的趋骨性，经静脉注入机体后能迅速与含羟基磷灰石的骨组织紧密结合，使得骨转移灶中恶性肿瘤细胞能持续暴露于较高辐射剂量的β射线下，达到局部控制或治疗的目的;同时利用其发射的γ射线进行早期治疗后显像，以便对骨转移灶的摄取选择性和靶向性进行评估，进而对治疗效果和预后进行预判以利于及时调整进一步的治疗方案。据不完全统计，除目前获批的来昔决南钐[153Sm]外，在研的153Sm标记的放射性药物还包括QSAM Biosciences的153Sm-DOTMP，以及海德堡大学附属医院研发的153Sm-FAPI-46。 2、89Sr锶[89Sr]与钙属同族元素，其代谢与钙相似，经静脉注射进入体内后，取代钙离子被吸收入骨羟基磷灰石结晶，是一种拥有更有潜力的β发射体。与153Sm-EDTMP相比，89SrCL2具有给药剂量低、毒副作用小、疗效维持时间长等特点，目前临床应用更广泛;该药物于2004年在中国获批，用于前列腺癌、乳腺癌等晚期恶性肿瘤继发骨转移所致骨痛的缓解。 3、223Ra镭[223Ra]的能够将高浓度粒子非选择性照射于骨组织表面，即可准确投射入靶向治疗位点。223Ra CL2可以模拟钙离子的特性而竞争性被骨组织摄取浓聚，是首个获FDA 批准用于常规临床使用的α粒子放射性药物。α核素射程短，能量沉积快，副作用小，具有治疗肿瘤的巨大潜力，一直是良好的备选核素，拜耳223Ra CL2的获批，揭开α 核素治疗时代，它是FDA和EMA批准的唯一一种α粒子发射体，用于治疗去势抵抗前列腺癌、有症状的骨转移和未知内脏转移疾病的患者。 4、131I碘[131I] 发射β、γ射线，β射线用于杀伤肿瘤细胞，γ射线用来示踪显像。131I具有以下优点：标记物性质稳定;标记方法多样、技术成熟，标记率高;既可以治疗又可以显像;临床使用时间长，经验丰富，相对价格低。其缺点主要包括需要封闭甲状腺、患者给药后的管理和对周围环境的放射性污染。以GSK和和Corixa公司联合开发131I-托西莫单抗和成都华神生物开发的131I-美妥昔单抗注射液为代表。131I-托西莫单抗是放射性物质131I标记的抗CD20的鼠单克隆抗体，将131I带至肿瘤细胞，利用131I杀死肿瘤细胞。131I-美妥昔单抗是全球第一个用于治疗原发性肝癌的药物，也是我国第一个具有自主知识产权的抗体类药物，利用其对肝癌细胞的高亲和力，将放射性同位素带到肝癌部位，利用β射线对肿瘤细胞近距离、长时间杀伤，从而特异性杀死肿瘤细胞而不伤及正常组织。131I标记的放射性药物 5、90Y目前获批上市的钇[90Y]有5种，其中包括两种微球，氯化钇、柠檬酸钇，以及90Y-替伊莫单抗。微球由放射性核素90Y和微球载体两部分组成，获批上市的包括Sirtex Medical的SIR-Spheres Y-90树脂微球和波士顿科学的钇90玻璃微球，二者在其组成、直径大小和放射性活度规格等方面有差异。其中，SIR-Spheres Y-90树脂微球在美国和欧洲多地获批，用于治疗肝脏恶性肿瘤。2020年8月，SIR-Spheres Y-90树脂微球或NMPA批准用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移患者的治疗，也是中国首个批准用于治疗结直肠癌肝转移灶的放射性栓塞药物产品。此外，90Y-替伊莫单抗是通过稳定的巯基共价键，与连接螯合剂tiuxetan化学结合，与90Y形成稳定的、具有严格构象的络合物，2002年被FDA获批用于复发的或顽固性低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤患者的治疗，是第一个FDA 批准的放射免疫治疗药物。与其他放射性同位素相比，90Y发射纯β射线，不产生γ射线，对医护人员及患者家属非常安全。90Y标记的放射性药物

三

部分企业介绍

据不完全统计，国内有注册品种的放射性药品生产(RS)企业四十余家，品规数最多为北京原子高科，放射性诊断试剂品规数最多为北方生物，多数企业均背靠重要的核医学研究机构。1、原子高科原子高科成立于2001 年5月，作为中核集团旗下中国同辐股份有限公司的控股企业，是集核技术应用产品的研发、生产、销售、服务为一体的国家高新技术企业，公司主营业务为放射性药物生产和服务，所研制的放射性药物主要应用于癌症的早期诊断以及甲状腺、糖尿病、肿瘤等疾病的检查，以及甲状腺癌、骨肿瘤的治疗;主要产品为放射性药物、放射源、放射性医疗器械、放射性标记化合物及示踪剂等;公司客户主要为全国2000 多家大中型医院。2、天津市协和医药天津市协和医药隶属于中国医学科学院放射医学研究所。公司成立20年来，一直致力于常规免疫类体外诊断试剂的研发、生产和销售，自主研发产品41项，与国内外厂家合作推出产品63项，涵盖了甲状腺功能、性腺激素、糖尿病、骨钙代谢、心血管、肾功能、肿瘤标志物、肝纤维化、生长因子、重症肌无力和生物胺等11个类别的体外诊断试剂产品，为天津协和医学检验有限公司的发展提供了强有力的技术支持和产品保障。3、先通医药先通医药是一家专业从事放射性药物研发、生产、临床学术推广的创新型医药企业，依托全球领先的放射性药物和生物抗体药物领域的研发资源，在肿瘤、神经退行性疾病和心血管领域布局了多款靶向治疗和精准诊断放射性药物，通过自主开发加外部合作，打造了仿创结合、风险收益平衡的产品管线。公司计划在十年左右全面涵盖核医学及分子影像领域的的PET、SPECT、核素治疗以及其他多模态分子探针，品种涉及18F、13C、14C、99mTc、68Ga、177Lu、131I、123I、124I等系列核素，拓展至血流、代谢、受体、基因、酶、细胞增殖，以及转运蛋白、抗原、酶、DNA/RNA等靶点的分子探针。4、晶核生物晶核生物致力于开发以影像为导向的、诊疗一体化的下一代靶向放射性核素疗法，创建之初就构建了几个高度关联的专有技术平台用于配体筛选、调制偶联和临床转化，这些平台的同步发展和有效整合是晶核生物产品管线快速推进的核心动力。公司核心技术平台之一是J-Linker，它非常适合将高选择性和特异性的靶向配体与特定的放射性核素快速、稳定地连结在一起;另一个极具价值的功能是灵活调控分子的理化特性，从而大大提高其可成药性。目前，公司第一个候选药物JH02预计将于2023年早些时候进入临床开发阶段。 5、智核生物智核生物成立于2015年，力于为全球患者提供创新性的放射性核素诊疗药物，产品覆盖甲状腺癌、乳腺癌、肿瘤放射性核素诊断药物与治疗药物等领域。公司创建了具有自主知识产权的基于单域抗体的放射性药物发现、研发、生产技术平台，涵盖10多个创新核素诊断和治疗产品。首个针对甲状腺癌放射性碘治疗的重组人促甲状腺激素(SNA001)将递交新药上市申请，填补中国大陆用药空白;多个创新的针对肿瘤的放射性显影药物已经逐步进入临床，其中首个自主研发的靶向PD-L1的放射性核素标记的显影剂(SNA002)已获得中美临床试验申请批准。 6、法伯新天法伯新天成立于2016年，是一家专注于核医学领域的创新型药物研发公司,已经搭建了高效靶分子筛选平台、核素定点标记平台、实体瘤物理靶向放疗联合免疫治疗平台三个技术平台，形成了核医学转化研究科研、临床高效互动模式，将产品集中定位于诊断及鉴别诊断、放射靶向治疗、分子影像指导的靶向治疗或免疫治疗三个方向。公司建立了差异化的产品研发管线，其核药产品包括诊断用药和治疗用药两个方面;同时，在自主研发的基础上，又与北京大学医学部建立了联合研发平台，共同参与产品全生命周期管理，从而形成了相对完善的核药自主创新团队。2022年1月，公司肿瘤显像诊断1类新药99mTc-3PRGD2注射液完成了3期注册临床试验，已经达成主要、次要临床终点，预计2022年2季度申报1类新药上市申请。