PBS布拉格峰FLASH质子治疗
高能透射式质子射束对应于高流强，也具有很高的射程鲁棒性特征，这对于FLASH计划和照射实施来说提供了非常大的优势。尽管如此，采用这种方式还是有以下缺点：透射质子束没有使用布拉格峰的高LET特性，这可能会限制靶内的细胞杀伤能力;不能保护射束路径上靶区后缘的正常组织;某些角度无法穿透，可能会影响整体计划的质量，特别是对于体型比较大的患者，即使使用回旋加速器引出的最高250 MeV的能量，布拉格峰仍然会停留在体内。为了避免上述透射式质子FLASH计划的不足，有学者提出了一种联合剂量和剂量率优化方法，将非FLASH布拉格峰束放置在肿瘤中以提高目标靶区的剂量适形性并对正常组织起保护作用，同时采用透射式FLASH质子束覆盖肿瘤边界，在周围的危及器官处实现高剂量率覆盖。
为了完全消除透射式射束的后端剂量，研究人员开发了一种利用单能布拉格峰射束进行FLASH照射的技术，这种技术能够提供非常好的剂量学特性。第一个概念验证研究已经证明了使用单一能量布拉格峰用于FLASH治疗的可行性。布拉格峰式FLASH的成功实现依赖于逆向优化的TPS，硬件(URS和RC)以及治疗室内可引出的质子束流强大小。URS和RC硬件系统可以拉回高能质子束的射程，使布拉格峰与靶区后边缘适形，与透射式质子FLASH计划相比，这种方法在危及器官部分可以实现差不多的超高剂量率覆盖，并且在剂量分布方面表现更好。研究人员在大分割治疗肺和肝脏的研究中对该方法进行了全面评估，包括剂量和剂量率分布情况，在计划设计中考虑了实际的临床射束布置和治疗分次方案(图3、4)。这些研究表明，布拉格峰式质子FLASH计划对于肺癌和肝癌来说，在合适的流强和射野设置下也能够达到足够的剂量率分布，且不论所采取的剂量率计算方法是上述的哪一种。质子布拉格峰式FLASH-PT的研究进展可能为癌症患者提供最佳治疗方案。
图3.透射式和布拉格峰式肺癌的FLASH质子计划二维剂量分布比较。(a)典型的FLASH质子PBS透射式计划;(b)典型的单能质子PBS布拉格峰式FLASH肺癌计划，计划中的剂量处方为每分次18 Gy;(c)一个单能质子布拉格峰式计划射野的平均剂量率分布，结果显示大于40 Gy/s的平均剂量率分布能够在大部分正常组织中实现
图4.透射式和布拉格峰式肝癌的FLASH质子计划二维剂量分布比较。(a)典型的FLASH质子PBS透射式计划;(b)典型的单能质子PBS布拉格峰式FLASH肝癌计划，计划中的剂量处方为每分次10 Gy;(c)一个单能质子布拉格峰式计划射野的平均剂量率分布，结果显示大于40 Gy/s的平均剂量率分布能够在大部分正常组织中实现
生物学研究
目前，大多数FLASH效应的生物学研究使用的都是光子、电子和散射质子束。在第一个使用PBS质子束的生物学研究中，使用250 MeV质子束的入射前端的平台区给予了靶区均匀的剂量照射，照射剂量为35 Gy(毒性研究)或15 Gy(肿瘤控制率研究)。研究中分别设置了1 Gy/s，57 Gy/s和115 Gy/s的剂量率水平对小鼠的右后腿进行了照射，并使用不同的指标，包括不同细胞因子的皮肤和血浆水平、皮肤毒性和后腿挛缩量化了急性和延迟辐射效应。研究结果显示，在传统剂量率水平和FLASH剂量率水平下，两者有相似的肿瘤控制率。与常规剂量率组的小鼠相比，FLASH组小鼠血浆和皮肤TGF-β1水平、皮肤毒性和腿部挛缩显著降低。在本研究中，研究人员使用ADR来计算PBS射野的剂量率，这是一种保守而有效的计算FLASH剂量率的方法，57 Gy/s的剂量率水平足以触发FLASH效应。
第一个使用FLASH PBS质子束的人体临床试验(FAST-01)已经完成批准(注：截至目前，该临床试验已经完成，从结果来看，很好地证明了FLASH PBS技术的临床治疗流程的有效性和安全性)，预计将有多达10例骨转移患者入选，以评估临床工作流程的可行性，治疗相关的不良反应，以及通过测量试验参与者的疼痛缓解来评估治疗的有效性。
目前，还没有对FLASH效应原理的确切解释，虽然有研究人员已经提出了一些假说，并有证据支持FLASH效应与包括快速氧气消耗、活性氧和免疫反应等机制有关。后续有许多基于耗氧模型第一原理的研究已应用于电子束、光子束和质子束。而对于PBS质子束来说，由于射束的扫描模式，射野中每个体素的剂量—时间分布是唯一的，因此，可利用这种方法研究质子FLASH PBS的氧气消耗理论。有学者研究FLASH效应与氧气消耗理论的方法，将质子FLASH PBS递送中的空间和时间信息，包括点扫描、能量层切换和机架旋转等因素，结合到他们所提出的氧消耗模型中，以解释血管中简化的氧扩散问题。他们还提出了新的指标，如剂量—氧增强比(OER)直方图，以评估射野中选定区域的放射生物学效应。
讨论和结论
质子FLASH PBS技术，包括创新的PBS布拉格峰式FLASH近年来的发展令人备受鼓舞。现有的研究已经确定了质子FLASH PBS的关键因素，这些研究为实施透射式和单能量布拉格峰式FLASH PBS的设备研发提供了指导，以更好地满足将来临床应用的需求。使用小鼠进行实验研究的结果也对继续利用PBS FLASH-PT进行后续更加开创性的生物学研究提供了支持性结论。传统质子计划实施时所遇到的主要挑战，比如运动管理以及鲁棒性问题，在以往的研究中并未全部涵盖。质子的PBS FLASH照射预计会在1秒内快速完成，这会有效地“冻结”运动器官的运动。这为器官运动中确定靶区精确的运动相位以及将FLASH质子束精确地照射到靶区提出了一个新的挑战，当然，这也是一个新的机遇。由于布拉格峰式质子射束与透射式质子束相比对射程的不确定性更加敏感，因此需要单独研究布拉格峰式质子FLASH的鲁棒性特性和鲁棒性计划优化对这种技术所起到的作用。此外，束流递送中如若发生可能的中断会对质子PBS FLASH的临床应用造成新的问题，并破坏FLASH的治疗效果。质子布拉格峰式FLASH计划也需要在其他治疗部位进行单独验证，这些验证需要分别针对不同的分次处方剂量、解剖结构、特殊的临床要求以及剂量率分布要求等等。
由于机器递送的限制和挑战，如能量层转换时间和治疗室中的可用束流流强大小，单能透射式和布拉格峰式两种技术对质子FLASH PBS都是可行的。此外，由于FLASH的生物学效应仍未确定，因此我们需要谨慎地对质子FLASH PBS治疗计划采取保守的限制条件。质子PBS设备在未来的发展将关注于如何提高从加速器到治疗室的束流递送效率，这将使得PBS FLASH放疗具有更加自由的实施条件，并能够更快地促进这项技术从研究到临床的转化。
