目前，乳腺癌的标准治疗方法是X射线放射治疗，可以将复发风险降低三分之一至二分之一，提高生存率，而且长期副作用很少。在淋巴结转移患者中，放射治疗可以将乳腺癌20年死亡率降低6%。START试验表明，放射剂量改为40 Gy，15分次，3周内完成时，与以前的标准治疗方案(50 Gy，25分次，5周内完成)一样有效，副作用风险较低。一般患者心脏的放射剂量非常低，但需要对胸骨旁乳腺结节进行放疗的患者心脏的放射剂量会更高。
丹麦一项前瞻性队列研究分析了3,089例接受乳腺、胸壁和腋窝结节X射线放疗的患者，15年的中位随访观察到将内乳淋巴结纳入放疗靶区有4.7%的总生存优势(95%置信区间为0.77~0.96;P=0.007)。尤其是淋巴结受累程度较高、原发癌位于乳腺组织内侧的患者。在英国接受放射治疗的大多数患者中，即使是那些需要对乳腺内部淋巴结进行放疗的患者，心脏也有可能在放疗过程中出现1%或更低的副作用风险，以及0.1%的其他副作用风险，如放射引起的癌症。呼吸屏气法可以使心脏在治疗期间远离放疗照射;容积调制电子弧型治疗可以将心脏的照射剂量降到最低。
然而，在一些年轻患者中，有心脏危险因素的患者需要进行内乳淋巴结放疗，还有一些由于解剖学上的改变，如切除胸骨后心脏特别靠近胸壁，会使长期放射诱发心脏病风险达到不可接受的水平(主要冠状动脉长期放射相关风险为2%或更高)。乳腺癌患者的X射线放疗的替代方法是质子治疗，可以减少对心脏、肺和其他乳房部位的放射剂量(图1)。根据符合内乳淋巴结放疗资格标准的患者和可能产生较高的平均心脏剂量的患者比例估计，如果提供质子治疗而不是X射线放疗，英国每年约有500例患者会因降低心脏病风险而获益。
图1.容积调制光子弧型治疗计划(a)或质子治疗(b)的剂量分布
目前，缺少高水平确定性的证据证明，质子治疗对需要放疗的乳腺癌患者的心脏晚期效应和/或乳房美容效果获益。研究数据主要来自硅内剂量学研究，即利用放射治疗计划对患者的CT扫描模拟不同放射治疗技术的放射剂量分布。研究结果显示，与X射线放疗相比，质子治疗可以减少接受内乳淋巴结放疗患者的心脏、肺和对侧乳房的平均放射剂量。质子治疗时心脏放射剂量减少，然而临床获益仍不确定。研究显示，在许多漏斗胸患者中，心脏剂量减少了50%以上，这可能会使患者与放射相关的心脏风险减半。对已发表的报告乳腺癌质子治疗后临床结果的研究进行了系统搜索，没有比较乳腺癌患者质子治疗与X线放疗的心脏或乳房美容效果的随机对照试验。来自美国的小型非随机前瞻性队列研究表明，超过5周的乳房/胸壁和区域淋巴结质子治疗是安全的，可以减少心脏剂量(大多数患者<1 Gy)，并与5周X射线放射治疗有类似的中短期副作用，局部和远期复发率低。质子治疗的早期皮肤毒性发生率(CTCAE 3+级皮炎5.7%，95%置信区间4.2%~7.6%)与报道的患病率相似。可以确定的是，质子治疗和X线放疗的非心脏正常组织的副作用是相同的，但这也缺少随机对照试验验证。
局限性包括对患者的随访缺少超过5年的长期随访。大多数关于质子治疗的正常组织效应的数据与5周的放疗有关。考虑到乳腺癌患者的疗程放疗是标准治疗，最近设计的随机对照试验比较了3周的质子治疗和3周的标准放疗，但数据尚未发表。最近的一项国际专家共识声明描述了在局部晚期乳腺癌中使用质子治疗的高水平证据，随机对照试验正在招募患者。
正在进行的研究是否可以提供相关证据?由质子治疗能够向乳房和淋巴结递送全剂量，同时减少平均心脏剂量，因此可以得出结论，使用质子治疗将维持长期的癌症预后。关键的研究问题是，接受放疗的乳腺癌患者的放射诱发心脏病中，质子治疗可以降低长期严重的心脏损伤风险，并不增加其他短期副作用，如皮肤改变。
全球目前有三个正在进行的招募患者的随机对照试验：美国RADCOMP、丹麦(DBCG)乳腺癌质子治疗和英国PARABLE(表1)。两项试验(RADCOMP和DBCG)以10年的心脏并发症发生率作为主要终点。平均心脏剂量作为长期放射诱发心脏损伤风险的预测指标被作为共同主要终点，允许更短的随访期和更小的样本量。因为所有的试验均在招募从X射线放射治疗中会有较高心脏病风险的患者，这些随机对照试验应该提供质子治疗获益，降低晚期心脏副作用风险的高水平确定性证据。与X线放射治疗相比，质子治疗对其他正常组织的影响也具有高水平确定性，只有一项试验(PARABLE)将乳房美容效果作为一个正式的共同主要终点。
表1.目前正在进行的乳腺癌患者质子治疗的临床研究
鉴于这种不确定性，我们应该怎么做?在大多数患者中，通过呼吸屏气技术可以保持较低的心脏放射剂量，即使是左乳受照射的患者，也可以将平均心脏剂量保持在2 Gy以下。对于需要对内乳淋巴结进行放疗的患者和/或漏斗胸的患者，屏气法可与剂量适形技术相结合，以保持正常组织的低剂量。对于放射诱发心脏病风险较高的患者(心脏平均剂量较高、漏斗胸、年龄小和/或有心脏其他危险因素)，在可能的情况下，应参加质子治疗与X射线放疗的随机对照试验。如果没有临床试验，鉴于没有数据显示质子治疗比X射线放疗有明显的益处，应采用屏气和剂量适形技术并提供最佳的X射线放疗。临床医生和患者应权衡治疗的益处和副作用，达成共同的决定。对于大多数患者来说，放疗带来的生存优势将远远超过长期心功能障碍的风险。
