日前，国际离子治疗联合会(PTCOG)头颈癌小组委员会发布共识指南。在这份共识指南中，研究人员讨论了头颈部肿瘤质子治疗实施过程中的挑战和障碍，根据疾病部位报告了支持证据，并总结头颈部肿瘤质子治疗目前和未来的努力和建议。原文发表于InternationalJournal of Particle Therapy杂志。本期为大家带来头颈部肿瘤质子治疗实施的挑战和障碍及鼻咽癌的质子治疗。
前言
外照射放射治疗(EBRT)是头颈部肿瘤一种成熟的治疗方法。它可以有效地作为一种单一方式用于早期癌症和晚期疾病，也可与用于保护器官的化疗或术后治疗相结合，以提高局部控制率和总体生存率。然而，由于毗邻正常组织，头颈部区域的放射治疗可能伴有严重的急性和晚期毒性反应，这可能对治疗后的生活质量产生负面影响。这是一个令人担忧的问题，特别是考虑到与人乳头瘤病毒相关的口咽癌的流行会影响相对年轻和健康的患者。对于这些患者，治疗和治愈后的形态、功能和生活质量至关重要。
质子束具有独特的物理特性，通过布拉格峰效应可在有限区域内提供绝大部分的辐射剂量，避免了对正常组织不必要的辐射。因此，可能导致较低的治疗相关发病率。正因如此，质子治疗才有希望。然而，尽管质子治疗在物理和剂量学上有明显的优势，但可靠的临床数据滞后，造成这种情况的原因是多方面的。
实施的挑战和障碍
购买、建造、安装和运营质子治疗中心所需的前期投资和融资成本很高是质子治疗广泛实施和被认可的一个重要障碍。即使是建造成本较低的单室质子中心，如此重大投资也会带来巨大的财务风险。此外，与质子治疗相关的更高的治疗费用和报销，加上缺乏最高水平的证据，进一步阻碍了其更广泛的应用。由于这些原因，即使世界范围内有越来越多的质子治疗中心已运营，质子治疗的可用性仍然有限。
越来越多的证据表明，质子对于高危头颈部肿瘤的治疗可能经济有效。对于年轻口咽癌患者，质子治疗可显著降低长期发病率，降低长期医疗成本(解决治疗相关并发症)，提高复工率和生产率，从而使患者和社会获益最大化。尽管如此，美国绝大多数患者仍然不报销质子治疗的费用。保险的批准与否已被确定为患者获得质子治疗最重要的障碍之一。因为这需要增加资源的利用，包括临床医生需要耗费时间去试图获得批准，这也经常严重延误患者开始治疗的时间。
一般来说，需要通过随机临床试验来最优地确定不同适应证质子治疗的最佳使用。另一方面，评估质子治疗的替代方法已开发出来，如基于模型的方法，并且已在荷兰等城市常规使用。在应用基于模型的方法时，选择接受质子治疗的患者是基于预期质子治疗减少治疗相关并发症的可能性(相对于光子调强放疗[IMRT])。美国国家癌症研究所(NCI)等研究机构已投入大量资源和资金来支持质子治疗与IMRT的多项随机临床试验。然而，由于保险公司拒绝对纳入研究的患者进行质子治疗报销，以及由于患者和/或提供者之间缺乏平衡而不愿入组，以致这些试验的入组一直受到阻碍。若想确定质子治疗的最佳应用，就必须努力改善参与这些重要随机试验的患者的获取、鼓励登记和提高保险覆盖范围。
鼻咽癌
放射治疗的进展，如IMRT和全身性治疗(如诱导化疗)，由于其较高的局部和全身控制率及长期生存率，为局部晚期和非转移性鼻咽癌患者带来了良好的结果。然而，IMRT系列报道中，>3级急性毒性反应率为24%～41%，>3级晚期毒性反应率为12%～15%。因此，使用质子治疗改善正常器官保护和降低急性和晚期毒性发病率，同时保持良好的疾病结果，是潜在的应用。
对于鼻咽癌质子放疗的初步研究集中在计划比较和基于模型的毒性预测。意大利特伦托质子治疗中心的Widesott等人对6例患者进行了调强质子治疗(IMPT)和螺旋断层(TOMO)放疗的比较，发现靶区覆盖和剂量均匀性的结果基本一致，但质子治疗对正常结构如腮腺、食管和喉部有显著的保护作用，降低了腮腺正常组织并发症的发生率。瑞典萨尔格林斯卡大学附属医院的Taheri-Kadkhoda等人比较了8例患者IMPT和IMRT的结果，报告中两种技术对靶区的平均剂量相当，但IMPT改善了肿瘤覆盖率和适形性，且IMPT对多个危及器官(OARs)的平均剂量显著降低。
关于鼻咽癌质子治疗与IMRT的非随机对比数据已被报道。美国Emory大学Winship癌症研究所的McDonald等人评估了40例鼻咽癌或副鼻窦癌患者的急性毒性反应，并将三维适形质子放射治疗(均匀扫描)与IMRT进行了比较。与接受IMRT的患者相比，接受质子治疗患者重要器官的保护有所改善，放疗结束时使用缓解疼痛的阿片类药物的需求也相应的降低，放疗结束时及治疗三个月后胃造口术管的依赖率也较低。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Holliday等人报道了一项匹配的病例对照研究，20例IMPT患者匹配10例IMRT患者。接受IMPT的患者胃造口管(G管)置入率显著降低(20% vs. 65%)，质子治疗后口腔平均剂量减少至26 Gy以下，这与胃造口管的置入量减少相关。
目前正在进行的一项随机临床试验是比较光子和质子放射治疗鼻咽癌。上海市质子重离子医院正在进行一项对新诊断疾病患者进行光子与质子放射治疗的随机II期临床试验(NCT04528394)。计划纳入136例患者，两组患者在接受初始56 Gy剂量超过28个分次照射后，通过碳离子继续进行推量照射。试验的主要终点是患者治疗6个月后出现>2级口腔干燥的发生率。
鉴于鼻咽部的复杂解剖位置邻近关键器官(如视神经结构、脑干、耳蜗和颞叶)，以及靶区覆盖的范围，建议采用最先进的质子治疗计划和束流递送方式。鲁棒性优化中采用多野IMPT优于单野优化，推荐使用多野优化。此外，考虑到颅底解剖的潜在每日变化，及疾病反应引起的解剖变化，需要采用高质量的每日解剖成像(如锥形束CT[CBCT])来以保证质量，并确定是否以及何时需要调整计划。
综上所述，考虑到使用最先进的非质子放射技术治疗鼻咽癌的发病率，质子治疗可用于改善对正常组织的保护作用，从而降低毒性反应。目前的研究，如IMPT与IMRT比较的随机临床试验，以及其他侧重于纵向数据收集和患者结果报告的研究，将继续为质子治疗对改善鼻咽癌患者的治疗比和结果的潜在影响提供证据。
