近年，全球肝内胆管癌(ICC)发病率持续增加。吉西他滨-顺铂(Gem-Cis)化疗是不可切除ICC的标准治疗方案，肝动脉化疗栓塞(TACE)、钇90选择性内放射治疗(SIRT)都是可选的局部疗法。既往研究报道，DEB-TACE相比传统TACE可将ICC患者总生存期(OS)从5.7个月延长至11.7个月[1];SIRT治疗ICC的中位OS为22个月[2]。
钇90-SIRT与Gem-Cis化疗联合可增强疗效。有两种联用方式：1. 在系统化疗后或化疗期间进行SIRT，可最大化SIRT与化疗的协同作用，但也会有更高毒性。2. 在化疗前进行SIRT，可在全身控制前增强ICC的局部控制。前者的结果已有欧洲Ⅱ期研究报道，41例患者中客观缓解率(ORR)为39%，71%的患者发生3/4级毒性 [3]。对于后者，一项Ⅱ期临床试验在中国香港、新加坡和泰国开展，研究SIRT序贯Gem-Cis化疗治疗不可切除ICC的有效性和安全性，结果于近日发表在Liver Cancer[4]。
该研究为单臂、多中心、研究者发起的Ⅱ期临床试验(NCT02167711)，研究假设在标准Gem-Cis化疗中加入SIRT可将OS从10个月延长至14个月。共纳入24例初治、不可切除的ICC患者。中位最大肿瘤直径为7.4cm。所有患者接受1次SIRT(肿瘤剂量≥120Gy，剂量模型采用Partition Model)。
患者基线特征
研究结果
所有患者均接受了SIRT，16例(67%)接受了Gem-Cis化疗(中位5个周期)。从SIRT至化疗的中位时间为29天(范围7-42天)。在意向治疗的24例患者中，ORR为16.7%，疾病控制率(DCR)为58.3%;中位无进展生存期(PFS)为6.6个月，中位OS为13.6个月(接近统计学假设预设的14个月)。在16例SIRT后接受至少一次化疗的患者中，ORR为25%，DCR为75%;中位PFS为9个月，中位OS为21.6个月。该结果提示SIRT可能与Gem-Cis化疗具有协同作用。
肿瘤应答情况
在24例患者中，3/4级治疗相关毒性发生率<10%。在SIRT治疗阶段，3/4级毒性包括胃肠道症状(腹痛4%，呕吐4%，腹水4%)和血液检测异常(AST升高4%，胆红素升高4%，高血钙症4%)。Gem-Cis化疗阶段常见的3/4级毒性为骨髓抑制(中性粒细胞减少17%，贫血8%，血小板减少8%)。其它3/4级毒性为低钠血症(8%)、腹痛(8%)、呕吐(8%)。
治疗相关不良事件
讨论
初始研究设计中，要求SIRT至化疗的时间窗为4周，但在前10例患者并未出现召回相关毒性，遂将时间窗调整至≥1周。最终从SIRT至化疗的中位时间为29天。
在入组的24例患者，8例未接受化疗。其中4例是因疾病进展，提示某些ICC具有侵袭性的生物学特性，未来研究设计中应考虑是否先使用化疗以防止早期进展。另有2例分别因肝脓肿和肾功能受损而无法接受化疗，这2例患者在入组前均有并发症(分别是复发性化脓性胆管炎、糖尿病相关肾损伤)。另2例患者因自身原因退出试验。
在该研究期间，另一项SIRT联合化疗的Ⅱ期研究发表，ORR为39%，PFS为14个月，OS为22个月。两项研究的结果差异原因可能为：1.本研究纳入了更多晚期患者，75%有肝外病灶;MISPHEC研究中58%为局部晚期，无肝外转移。2.联用顺序不同：MISPHEC先用化疗，在某一化疗周期中进行SIRT，且对于双肝叶受累或肝动脉解剖学变异的病人，会在第3周期化疗中再进行第二次SIRT;而本研究中先用SIRT，且所有患者仅接受1次SIRT。3.东西方治疗肝癌理念不同：亚洲外科医生倾向于更积极的手术治疗，因此更晚期的患者才会考虑非手术治疗。但总而言之，这两项研究均一致表明SIRT加入标准Gem-Cis化疗可改善晚期ICC患者的结局。
结语
该研究首次证明了SIRT序贯Gem-Cis标准化疗治疗ICC的疗效和安全性。但从不同联用时机的结果来看，相较于SIRT序贯Gem-Cis，在Gem-Cis化疗周期中加入SIRT似乎更为合理。钇90微球注射液已落地中国大陆，期待未来在中国有进一步的研究验证SIRT加入化疗的最佳时机，为ICC患者提供更优化的联合治疗策略。
