但最后的前沿病例——那些不能用激素或靶向治疗，对化疗也没有反应的病例——仍然是最致命和最难治疗的。杜兰大学的研究人员首次发现了这些癌症在化疗后是如何持续存在的，以及为什么它们对旨在通过加速免疫系统清除剩余肿瘤细胞的免疫疗法反应不佳。化疗存活的过程触发了一个免疫检查点程序，保护乳腺癌细胞免受免疫系统的不同攻击。根据发表在《自然癌症》杂志上的一项新研究，这给一种叫做检查点抑制剂的免疫治疗药物带来了“打地鼠”问题，这种药物可能会杀死表达一个检查点的肿瘤细胞，而不是具有多个检查点的其他肿瘤细胞。

“乳腺癌对免疫检查点抑制剂没有很好的反应，但它从来没有真正理解为什么，”通讯作者詹姆斯·杰克逊博士说，“我们发现，它们通过表达一个复杂的、冗余的检查点基因和免疫调节基因程序来避免免疫清除。肿瘤在化疗后完全改变成这种东西，本质上是为了阻止免疫系统。”

研究人员研究了小鼠和人类乳腺肿瘤的这一过程，并确定了16种免疫检查点基因，这些基因编码蛋白质，旨在灭活杀死癌症的t细胞。

“我们是第一批真正研究化疗后存活的肿瘤的人，这被称为残余疾病，以观察哪种免疫治疗靶点被表达，”该研究的第一作者、杰克逊实验室的医学博士/博士生阿什坎·沙赫班迪说。对化疗反应最差的肿瘤在治疗后进入一种休眠状态——称为细胞衰老——而不是死亡。研究人员发现了两种主要的衰老肿瘤细胞群，每种细胞都表达由特定信号通路激活的不同免疫检查点。他们表明，肿瘤细胞中免疫逃避程序的表达既需要化疗来诱导衰老状态，也需要来自非肿瘤细胞的信号。

他们测试了针对这些不同免疫检查点的药物组合。虽然可以改善反应，但这些策略未能完全根除大多数肿瘤。

杰克逊说:“我们的发现揭示了消除由激活复杂免疫抑制程序的衰老细胞构成的残余疾病的挑战。”“乳腺癌患者将需要合理的、个性化的策略，针对化疗引起的特定检查点。”