肺癌是全世界癌症相关死亡人数最多的癌症。非小细胞肺癌(NSCLC)占新发肺癌病例的大多数，5年生存率仅为20%~30%。根治性放化疗(CRT)联合巩固免疫疗法是治疗难治的局部晚期NSCLC的标准疗法。但这些患者在治疗中有发生严重的治疗相关心肺毒性的风险。在NRG肿瘤学临床试验RTOG 0617中，与3D适形放疗比较，调强放射治疗(IMRT)可降低严重肺炎风险。尽管最近的数据表明质子治疗在局部晚期NSCLC中是安全的，但迫切需要更严格的数据来证明质子治疗的成本效益。因此，Clinical Lung Cancer上一篇文章进行了一项研究，比较调强质子治疗(IMPT)和IMRT的治疗效果和心肺毒性。结果发现在不影响Ⅲ期NSCLC肿瘤控制的情况下，与IMRT相比，IMPT可降低临床肺炎和心脏事件的风险。IMPT可提供更安全的治疗选择，特别是治疗前肺功能不佳的高危患者。

方法研究纳入多中心机构接受IMPT(35例)或 IMRT(128例)治疗的163例Ⅲ期NSCLC患者。这些患者接受了具有治愈目的的IMPT或IMRT，大于或等于45 Gy的常规分割。同时纳入了接受过胸部放疗的复发性NSCLC患者。所有患者均处于仰卧位，双臂举过头顶，并使用热塑性面罩和Orfit板(Orfit Industries，Wijnegem，比利时)或Vacloc袋进行放射治疗。采用高分辨率4D-CT模拟图像评估呼吸运动。IMPT使用笔形束主动扫描系统(Hitachi ProBeat-V，日本东京)递送，光斑尺寸小(σ为2~6 mm，具体取决于质子能量)。除了由经验丰富的物理师选择光束角度外，大多数情况下使用单场优化(SFO)。如果SFO计划不满足剂量学要求，则使用多场优化(MFO)。对于本研究中出现的大多数病例，IMPT治疗计划由Eclipse生成。在Eclipse中，笔形射束卷积假设(PCS)模型用于SFO、射束线修改器和最终剂量计算。MFO方法使用非线性均匀质子优化器(NUPO)鲁棒优化。

一些复杂的病例可使用内部开发的TPS，根据内部开发的TPS确定的优化点权重生成的所有计划都保存为计划DICOM文件，并导入回我们的商业TPS以进行最终剂量计算和计划评估。使用1.1的相对生物学有效性完成IMPT剂量计算。通过重新计算呼气和吸气阶段的剂量，制定了两个验证计划。计划批准的最终标准包括满足所需剂量体积限制和稳健性量化阈值的验证计划和原始计划。特别是，使用内部开发的治疗计划系统评估了相互作用效应的影响，以确保足够的靶区覆盖率(D95%的靶区接受95%的处方剂量)。如果计划未通过相互作用效果评估，则重新优化计划，包括更大的靶区边距、不同的光束角度、具有更高HU数的密度覆盖、增加重绘次数、减少光斑间距或内部4D鲁棒优化内部处理计划系统。对所有接受质子治疗的患者进行基于线性能量传递(LET)的计划评估。

IMRT使用固定射束角度或基于体积的调制放射治疗(VMAT)进行。大多数患者接受自由呼吸治疗;呼吸肿瘤运动大于1 cm的患者采用呼吸门控或屏气技术。

根据不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0版本记录与治疗相关的毒性，包括肺炎、食管炎和心脏事件。使用Kaplan-Meier计算总生存期(OS)、无远处转移(FFDM)、无局部区域复发(FFLR)和心肺毒性。对最终模型进行单变量COX回归分析。结果中位随访时间为25.5(范围4.6~58.1)个月。中位放射治疗剂量为60(范围45~72) Gy [RBE]，中位分割次数为30(范围15~36)次。84%的患者接受了同步化疗，40%的患者接受了辅助免疫治疗。IMPT与IMRT相比，OS、FFDM和FFLR没有差异。IMPT的1年OS率为 82.9%(95%CI为71.3%-96.3%)，而IMRT为74.8%(95% CI为67.6%-82.7%)(P=0.57，图1)。IMPT的1年FFDM率为69.4%(95% CI为54.5%-88.3%)，而IMRT为63.5%(95%CI，55.2-73.0%)(P=0.42，图2)。IMPT的1年FFLR率为85.4%(95%CI，73.2-99.7%)，而IMRT为81.3%(95%CI，74.2%-89.1%)(P=0.49，图3)。

图1.IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者的OS

图2.IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者的FFDM

图3.IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者的FFLR

与IMRT相比，IMPT显著降低了肺和心脏的放射剂量。IMPT与3级以上肺炎(HR0.25，P=0.04)和3级以上心脏事件(HR0.33，P=0.08)发生率降低相关。1年时，IMRT中3级以上肺炎的发生率为11.2%，而IMPT中为0%(图4A);IMRT中大于或等于3级心脏事件的发生率为11.6%，而IMPT中为0%(图4B)。IMPT与整个肺部和心脏的平均辐射剂量减少相关(P<0.01，图5A)。IMPT显著降低总肺V5-20Gy(P≤0.01)，总肺V30-40Gy没有差异(图5B)。IMPT显著降低心脏V5-40Gy(P≤0.02)(图5C)。

图4.(A)在IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者中，不发生大于或等于3级肺炎的概率;(B)在IMPT(红色)与IMRT(蓝色)治疗的患者中，不发生大于或等于3级心脏事件的概率

图5.(A)心脏和肺部平均剂量的箱形图;(B)不同模式的肺剂量体积参数箱形图;(C)不同模式心脏剂量体积参数的箱形图

在单变量分析中，间质性肺病与较差的OS相关(风险比2.9，P<0.01)。复发性疾病与OS、FFDM、FFLR无关。临床N3疾病是发展为大于或等于3级肺炎的重要危险因素(风险比3.2，P=0.03)。治疗前预测的一氧化碳扩散能力(DLCO)≤57%(HR 2.8，P=0.04)和第一秒用力呼气量(FEV1)≤61%(HR3.1，P=0.03)与3级以上肺炎发生率增高有关。1年时，3级以上肺炎的发生率为15%(治疗前DLCO≤57%或FEV1≤61%)和4%(IMRT vs. IMPT)。

结论在这项研究中，IMPT和 IMRT在Ⅲ期NSCLC接受化放疗患者的OS、疾病转归、治疗相关毒性和剂量学终点方面进行了比较。IMPT可减少心肺部放射剂量，与 IMRT直接比较时，在临床上可显著减少放射性肺炎和心脏事件，而不会影响肿瘤控制效果。此外，肺功能差被发现与放射治疗相关肺炎的高风险和较差的临床结果有关。该研究为IMPT对Ⅲ期NSCLC的治疗获益提供了支持证据，尤其是心肺功能较差的患者。凭借现代规划技术，IMPT是Ⅲ期NSCLC患者的一种安全有效的治疗选择。随着质子治疗成为一种更普遍的治疗选择，需要进一步研究优化局部晚期NSCLC的IMPT。