部分乳腺照射

建议：质子治疗是部分乳腺照射(PBI)适应证患者的一种可选治疗方式。如果可以，应考虑进行临床试验(LE 3, B级)。

加速部分乳房照射(APBI)已成为良好早期乳腺癌患者的标准治疗方式。现代短程光子放疗和近距离放射治疗取得了良好的治疗效果。大量研究表明，与光子放疗相比，质子治疗减少了靶区外的正常乳腺、心脏和肺的照射剂量;与近距离放射治疗APBI相比，质子治疗减少了心肺的照射和剂量不均匀性。对于内侧肿瘤患者的正常组织保护最为明显。光子放疗中对靶区外正常乳腺组织剂量的减少与APBI后美容效果的改善有关。

一些前瞻性质子APBI研究结果已被报道(表3)。Loma Linda大学的研究人员进行了一项II期临床试验，其中100例患者接受了多野、俯卧位、被动散射质子治疗，总剂量为40 Gy(RBE)，分次数为10次。中位随访时间5年，乳腺内无复发生存率为97%，无≥3级急性皮肤毒性反应。晚期毒性只有7例1级毛细血管扩张。随访的5年中，超过90%的患者接受了美容治疗;患者报告的美容效果相对良好，无随时间恶化的证据。一项多中心Ⅱ期合作研究采用相同剂量分割方案，3年的随访结果也展示出相对良好的结果。

表3. 质子治疗PBI临床研究

麻省总医院进行的一项APBI临床试验纳入少量接受质子治疗的患者。APBI采用双散射质子治疗(n=19)或光子3D-CRT(n=79)。处方剂量为32 Gy(RBE)，分次数为8次。质子治疗组心脏的平均和最大剂量、D5%、D10%和D20%均显著低于光子放疗组。此外，质子治疗组同侧肺的平均和最大剂量、D5%、D10%和D20%更低，并且对靶区外正常乳腺的保护更好。两组患者7年局部失败发生率和美容效果无显著差异。然而，质子APBI与医生报告的严重晚期皮肤毒性反应和不良美容效果相关，可能与单个质子射野的使用和分次间的修复时间不足有关。基于这些结果，作者倾向于使用2个射野的束流分布。

韩国国立癌症中心报道了一项Ⅱ期临床试验的长期结果，研究纳入30例患者，年龄40岁，原发肿瘤直径3 cm，病理淋巴结阴性，使用双散射质子APBI。处方剂量为30 Gy(RBE)，分次数为5次。前15例患者采用单野技术，其余15例患者采用双野技术以限制皮肤入口剂量。中位随访时间59个月，无复发病例。放疗后3年医生评估的美容效果为良好或优秀的单野治疗患者占69%，双野治疗的患者中这一比例增加到89%，接受双野治疗的患者无≥2级晚期毒性反应。

MD安德森癌症中心报道了100例淋巴结阴性的早期乳腺癌和导管原位癌患者进行的II期临床试验的中期结果。每例患者的计划中包含至少两个被动散射质子射野，以在患者表面实现最小的射野重叠，处方剂量为34 Gy，分次数为10次，每日治疗两次。中位随访时间24个月，无局部复发或≥3级急性或晚期毒性反应。放疗结束12个月时94%的医生认为有91%的患者美容效果良好或优秀。

Mayo Clinic报道了76例接受质子笔形束扫描APBI治疗患者的早期结果。笔形束扫描因为其限制皮肤表面剂量的能力，进而可以限制急性和晚期皮肤毒性反应的风险(图3)，使得其具有一定的吸引力。在该项研究中，治疗分次数为3次，单次剂量为7.3 Gy(RBE)，计划平均射野数为2个，采用笔形束扫描技术。1 cm3皮肤体积(定义为体表以下的前3 mm)的最大剂量中位数为处方剂量的89%。心脏平均剂量中位数为0.0 Gy(RBE)，接受50%及以上处方剂量的同侧乳腺体积中位数为28%。中位随访时间12个月，到目前为止，无≥2级急性皮肤毒性反应，无≥2级晚期不良事件。进一步的随访将是必要的，以评估该方法的后期效果和长期美容结果。总而言之，鉴于这些前瞻性临床结果显示了质子治疗与其他APBI替代方案相比的安全性和有效性，质子治疗是实施APBI的一个有吸引力的选择。

图3. PBS质子治疗APBI剂量分布图。(A)90%的剂量分布显示了PBS技术实现了高度的剂量适形性和皮肤保护特性。(B)在同一层面下，25%的剂量分布显示了包括靶区外乳腺组织在内的良好的正常组织保护。

全乳照射

建议：光子全乳照射通常可以给予有利的正常组织保护。质子治疗可以考虑作为一种选择，特别是对于解剖结构复杂而导致危及器官的剂量高或需要妥协降低靶区覆盖的患者。如果可行，应考虑进行临床试验(LE 3, C级)。

现代光子放疗对于全乳照射通常可以提供很好的正常组织保护。然而，剂量学研究表明，质子治疗有改善靶区覆盖和减少对心脏和肺的剂量的潜力，包括完全或接近完全的心脏保护。正常组织保护的绝对改善可能在具有复杂解剖结构的患者(如漏斗胸或鸡胸)、瘤床位于内侧和无法进行心脏保护的患者中最为显著，如DIBH或俯卧位(图5)。对于活动性心肺疾病患者，正常组织保护的潜在临床重要性可能更大。

图5. 一例局部晚期左乳腺癌和鸡胸患者(A)矢状位和(B)横断位20 Gy剂量分布图，胸部的畸形表现为胸骨和肋骨突出。图片展示出尽管在不利的解剖结构下，胸壁(粉红色)和IMN(红色)CTV靶区的覆盖和正常组织保护仍然很好。

作为多机构前瞻性质子协作组(Proton Collaborative Group)登记研究的一部分，Thorpe等人最近报道了82例包含和不包含RNI全乳照射的患者早期结果。7%的患者出现3级不良事件，如皮炎或乳房疼痛，作者发现质子治疗耐受性良好。与APBI的情况类似，笔形束扫描技术对皮肤的保护作用使质子治疗在全乳照射中更具吸引力。

双侧乳腺癌

建议：对于有双侧乳腺和胸壁照射适应证的患者，质子治疗是一种可选的治疗方式。当双侧乳腺和胸壁有广泛区域RNI时，获益可能最为明显。如果可行，应考虑进行临床试验(LE 3, C级)。

同期双侧乳腺癌的发病率占所有乳腺癌的1%至3%。与单侧治疗相比，双侧乳腺癌放疗增加了心脏和肺的剂量，进一步增加了患者发生心脏和肺不良事件的风险。另外，传统光子3D-CRT技术由于切线野的重叠，限制了对双侧内乳链和内侧乳腺组织靶区剂量的均匀覆盖。质子治疗对正常组织保护的改善可以使剂量分布均匀且高度适形(图2)。

图2. (A)横断位、(B)冠状位、(C)矢状位25%剂量分布图，显示临床靶区全覆盖(粉红色)，剂量均匀(最大剂量为处方剂量的106.4%)，对复发的右侧乳腺癌伴同侧和对侧腋下转移的正常组织保护良好。(D)医学合并症需手臂向下固定。手臂处于叉腰位置，以试图使手臂和临床靶区之间实现最大分离。

减少手臂移动

建议：对于乳腺癌放射治疗中手臂必须是放下位置，且特别是RNI时，如果可行的话质子治疗可能被认为是首选治疗方案。如果可以，应考虑进行临床试验(LE 3, C级)。

手臂活动度降低的患者可能需要在手臂放下的位置进行治疗。光子切线野在单独或结合匹配的电子射野进行治疗递送时，这种情况下射线需要穿过手臂，以实现CTV覆盖。乳腺近距离放射治疗是一种可选方法，但它不用于常规治疗区域淋巴结。IMRT可以改善手臂保护，但代价是由于集中递送前向射野或拉弧照射来避开手臂，但提高了心脏和肺剂量。相比之下，质子治疗中前向野是常规使用的，并且在下臂位(手叉腰)实现了良好的CTV覆盖和正常组织保护(图2)。因此，当必须在手臂放下位置进行乳腺放射治疗时，质子治疗相对于光子治疗的剂量优势特别明显。手臂向下时的质子治疗技术已被描述，并且有利的长期疾病控制和毒性结果也已有相关报道。

再照射

建议：对于有再照射适应证的患者，质子治疗是一种可选的治疗方式。如果可以，应考虑进行临床试验(LE 3, C级)。

乳腺癌局部复发是一种具有不同自然史的广谱疾病，但通常与预后不良有关。再照射的角色和最佳方法，如部分复发乳腺癌的挽救性治疗、第二原发性乳腺癌或胸部放射治疗后发生的原发性乳腺癌的治疗，尚未被定义。传统上，治疗选择包括光子3D-CRT或IMRT，电子和近距离放射治疗。质子治疗不能避免再照射的射野内并发症，如软组织纤维化。然而，质子治疗可通过降低对敏感器官(如心脏、肺、肋骨、臂丛和靶区外的其他软组织)的累积剂量或减少近距离放射治疗的剂量不均匀性使再照射更加安全。

Thorpe等人报道了一项多机构前瞻性临床试验结果，包括2011年至2016年接受质子再照射的50例患者。放疗疗程的中位时间与累积剂量分别为103.8个月和100.6 Gy(RBE)。再照射后中位随访13个月，16%的患者观察到急性或晚期3级不良事件，其中包括4例(8%)晚期3级毒性反应。3级不良事件与体质指数、双侧复发和双侧再照射显著相关。一年局部无复发生存率和总生存率分别为93%和97%。这些有前景的结果反衬了其他疾病部位的前瞻性质子治疗系列。Fattahi等人报告了1999年至2019年在一家机构接受再照射的72例患者的结果，其中52例接受光子放疗，20例接受质子治疗。接受光子放疗的患者中有13%的患者出现3级不良事件，包括10%的急性皮肤毒性反应。2例患者(3%)出现3级晚期不良事件。这些质子治疗的结果与先前的光子报告结果是可以相提并论的。考虑到良好的剂量分布和早期结果，质子治疗是乳腺癌再照射一个有吸引力的选择，但进一步的临床评估也是必要的。